전국대머리협회

1. 뼈전이의 방사성의약품 치료

1) 서론

골전이에서 통증의 기전은 (1) 파골과정에서 프로스타글란딘, 키닌, substance P 또는 히스타민 등이 분비되어 신경을 자극함, (2) 골막의 종양 침습에 의한 팽창, (3) 종양의 침습에 의한 뼈의 기계적 불안정, (4) 뼈 주위의 척수, 신경의 종양 침습 등이다.

척수의 압박이나 병적골절의 위험이 있으면 뼈친화성 방사성의약품 치료는 금기이며, 외부방사선조사 등의 조치를 의뢰하여야 한다. 하나뿐인 뼈전이 통증은 외부조사에 의한 치료가 타당하다.

골정이에서 방사성동위원소 치료 목적은 (1) 통증의 경감, (2) 마약성 진통제 사용량 감소, (3) 보행의 증가이다.

이상적인 골전이 치료용 방사성의약품은 (1) 표적대 중요장기 섭취비가 높아아 하며, (2) 베타선만을 방출하거나 소량의 감마선을 방출하여 뼈사진상 분포를 알 수 있으나, 감마선에 의한 전신피폭이 거의 없어야 한다. 오제 전자나 알파입자 방출 핵종은 투과력이 낮아 불리하다. (3) 생물학적 반감기보다 물리학적 반감기가 길어야 한다. (4) 투여하기 쉽고, 구하고 쉬우며 값이 싸야 한다.

골전이 환자의 방사성의약품 치료 Ix.

골전이 환자의 방사성의약품 치료 CIx.

2) 방사성의약품

32P와 89Sr은 생산된 이후 5년 동안 골전이의 고식적 치료 및 백혈병과 다발성골수종의 일차적 치료로써의 임ㅅ아적 연구들에 이용되었다.

2013년 호르몬에 반응하지 않는 뼈전이 전립선암 환자에서 알파방출핵종인 223Ra을 이용하여 치료할 경우 유의하게 생존율이 향상되는 것이 3상 임상 시험에서 밝혀졌다.

현재 임상적으로 널리 이용되고 있는 세 가지 방사성의약품들 89Sr, 153Sm-EDTMP, 186Re-HEDP의 효능을 뒷받침할 좋은 데이터가 있으며, 223Ra을 이용하여 통증 완화와 생존율 향상을 가져온 데이터가 발표되어 임사에서 널리 활용되고 있다.

(1) 32P

32P는 물리적 반감기 14.3일의 최대에너지 1.71 MeV의 순수 베타선 방출핵종

뼈전이 통증의 치료에 많이 사용되었으나, 주로 골수에 섭취되어 골수 기능저하가 심하고, 골전이 대 정상골조직의 섭취비가 2:1로 낮다.

베타선만을 방출하기 때문에 뼈에는 흡수선량은 정확하지 않고, 25~63 rad/mCi의 범위이다.

(2) 89Sr

최대 에너지 1.46 MeV의 베타선만을 방출하는 핵종으로 50.5일의 반감기가 장기간의 치료효과 유지에 적합하다.

1회 투여로 치료하며 입원이 필요 없다. 필요에 따라 3개월 후 재치료 한다.

정상뼈의 대사가 떠 빠르기 때문에 전이병소 대 정상뼈의 집적비는 10:1에 이른다.

흡수선량은 380~2,262 rad/mCi이며, 골수의 선량은 뼈전이 병소의 1/10 정도이다.

골수억제는 주로 혈소판의 감소로 나타난다.

외부방사선조사나 진통제 투여에 비해 경제적이다.

전립선암 환자의 89Sr 치료에서 방사선증감제(radiosensitizer)로써 저용량 cisplatin 주입으로 전체 통증 반응은 기존의 문헌 결과들과 비슷했으나, 반응의 질적인 면이 증진된 결과를 보였고, 유의하게 나타나는 부차적인 독성은 없었다.

(3) 153Sm-EDTMP

1.95일의 반감기로 최대에너지 0.8 MeV의 베타선과 103 keV의 감마선을 방출한다.

89Sr에 비하여 반감기가 짧아(50일 vs 46.3시간) 많은 양을 주사할 수 있어 dose-rate를 높일 수 있다.

4주간 주기로 반복치료 가능하며, 뼈전이병소 대 정상뼈의 집적비는 4 정도이다.

뼈의 흡수선량은 8.6~25 rad/mCi, 골수는 4~7 rad/mCi이다.

골수억제는 혈소판의 감소가 백혈구보다 더 심하다.

(4) 186Re-HEDP

원자로 생산된 186Re은 3.8일의 반감기로 최대에너지 1.07 MeV 베타선과 137 keV 감마선을 방출하며, 뼈의 흡수선량은 3.2 rad/mCi, 뼈전이병소는 41rad/mCi, 골수는 2.8 rad/mCi.

89Sr이나 153Sm-EDTMP에 비하여 통증 경감이 빠르나, 지속시간도 짧다(5~7주).

50%의 환자에서 pain flare가 관찰된다.

발생기 추출 188Re은 0.7일의 반감기로 최대에너지 2.12 MeV의 베타선과 155 keV의 감마선을 방출한다. 베타선의 에너지가 큰 점과 반감기가 짧은 점이 불리하다.

(5) 117Sn(4+) DTPA

뼈친화성 착화물로 13.6일의 반감기와 저에너지의 전환 전자를 방출하여, 흡수선량은 뼈에서 뼈로 200~300 rad/mCi, 뼈에서 골수로 4~7 rad/mCi이어서, 골수억제를 피할 수 있을 것으로 기대된다.

9 mCi 정도 투여하여 뼈전이병소 대 정상뼈의 접적비가 1~15로 보고되었으나, 더 연구가 필요하다.

(6) 223Ra

223Ra은 11.4일의 반감기를 가지고 있으며 고에너지 알파입자를 방출하여 치료에 사용된다.

223Ra은 체내에서 칼슘과 유사하게 작용하여 골형성이 증가된 뼈전이 부위에 선택적으로 결합하여 치료효과를 나타낸다.

223Ra의 표적장기는 뼈이고, 적색골수, 간, 내장 순으로 체내 분포량이 많다.

또한, 비정이 짧기 때문에 뼈의 흡수선량은 50 kB/kg의 223Ra을 70 kg의 성인에게 치료를  위하여 정맥 주사하였을 경우 뼈의 흡수선량은 420 rad, 적색골수는 51 rad, 내장은 17 rad이다.

223Ra이 뼈전이 병소에 선택적으로 섭취되어 골수억제등의 부작용은 대조군보다도 낮게 보고되어 뼈전이에서 효과적인 치료가 가능할 것으로 기대된다.

FLT는 세포 내부에서, DNA 합성 시 발현되는 효소인 thymidine kinase-1에 의해서 인산화된 후 세포 내부에 갇히게 된다.

FLT는 MET보다 종양의 등급 분류와 Ki-67과 같은 proliferation index와의 관련성이 더 높다고 알려져 있다.

하지만, 저등급 뇌종양의 발견에서 MET보다 민감도가 낮다. 또한 FLT의 섭취는 고등급 뇌종양의 재발에 예민하고, 예후의 예측에 도움이 되지만, 저등급 뇌종양에서는 섭취가 뚜렷하지 않은 경향이 있다.

MET의 섭취와 비교 시, FLT의 뇌종양에서의 섭취 자체는 낮지만, 뇌종양과 정상조직의 섭취비는 더 높게 관찰된다.

또한 FLT는 뇌종양 환자의 예후를 예측하는 인자로서의 가능성을 지니고 있으며, 방사선 괴사와 뇌종양 재발의 구분에도 이용이 가능하다.

하지만, FLT는 정상 뇌조직의 혈뇌장벽의 통과에 제한이 있으며, 뇌종양의 혈뇌장벽이 파괴된 곳에서만 관찰될 수 있다.

1. 서론

알파방출 방사성 동위원소는 암치료의 측면에서 기존의 베타 방출 방사성 동위원소보다 많은 물리적 장점을 가지고 있다.

(1) 알파핵종은 고밀도의 전리작용을 나타낸다. 조직에서의 비정이 40~80 ㎛이며, 이것은 베타방출핵종의 3,000~6,000 ㎛보다는 적은 값이다. 그래서, 유효 치료 범위가 몇 개의 세포수준이기 때문에 세포나 미세전이 수준의 치료에서는 알파방출 핵종이 최적이라고 할 수 있다. 조직에서의 비정이 짧기에 주변 장기로의 비특이적 방사선피폭이 줄어들게 되고, 알파핵종의 경우 LET가 높게 나타난다. 알파방출핵종의 LET는 100 keV/㎛ 정도로 베타 방출핵종의 0.2 keV/㎛에 비하여 큰 값을 갖게 된다.

(2) 알파방출핵종은 종양의 이중 가닥의 DNA 파괴를 가능케하여서, 베타 입자와 비교하여 1,000배 이상의 강력한 치료효과를 보인다.

(3) 알파핵종 표적 치료의 또 다른 장점은 세포주기나 저산소상태와 관계없이 일정한 치료효과를 기대할 수 있다는 것이다.

일부의 알파핵종은 발생기로 활용이 가능하기 때문에, 용출해서 사용할 수도 있다. (68Ga, 82Rb)

일부 알파 방출 핵종에서 배출되는 감마선은 체내 분포 분석이나 영상 검사가 되기에 적절하게 적용할 수 있다. 이런 알파 방출 핵종이 영상 검사에 활용될 수 있을 경우에는 치료 전에 환자별 약동학적 평가 및 체내 분포를 평가할 수 있기 때문에 상당히 유용하다.

2. 알파핵종 치료 방사성 동위원소의 특성

1) 211At

조직에서 55~70 ㎛로 비정이 짧고, 97 keV/㎛로 평균 LET가 높기 때문에 방사성 핵종 치료에 적합하다.

211At 붕괴 과정에서 211Po 딸핵종이 77 keV와 97 keV의 X선을 방출하기 때문에 감마영상과 약동학 연구가 가능하다.

211At은 사이클로트론을 이용하여 자연계에 존재하는 비스무스 표적에 22-28 MeV 알파선을 조사하여 207Bi(alpha, 2n)211At 반응으로 생산된다.

임상시험도 이루어져서, Zalutsky 등은 앞에서 기술한 2단계 표지법을 이용하여 tenascin을 표적하는 단클론항체 81C6에 211At을 표지하였다. Tenascin은 정상 뇌조직에서는 발현하지 않고 사람뇌교종 세포주에서만 과발현하기 때문에 tenascin을 표적하는 단클론 항체도 이에 결합하는 성질을 보인다. 이 항체에 211At을 표지하고 나서 면역반응성도 유지되었으며, 1상 임상시험이 재발한 악성 뇌교종 환자에서 시작되었다.

2) 212Bi

212Bi는 반감기가 1.01시간으로 짧고, 224Ra 발생기에서 생산이 가능하다.

발생기는 기체를 제거 가능하거나 밀봉된 형태이어야 하는데, 이는 딸핵종 중 하나가 220Rn과 같은 방사능을 가지는 기체이기 때문이다.

일반적인 DTPA를 사용한 킬레이터로 212Bi를 이용할 경우 생체내 안정성이 취약하기에 주로 복강 내 주입이나 림프관 내 주입 등의 형태로 사용된다.

새로운 킬레이트 물질인 DOTA 화합물은 212Bi 표지 방사선면역 화합물의 안정성을 개선시켰다. 그러나, 복잡한 킬레이트법을 적용하려 해도 212Bi의 짧은 물리적 반감기의 한계가 있어서 어려움이 있다.

212Bi 표지 항체를 이용한 전임상 연구들은 수행되어져 왔다. 백혈병치료를 위하여 Tac을 표적하는 212Bi 표지 단클론 항체 치료도 진행되어 왔다. 그러나, 종양에 충분한 항체가 도달하기 전에 방사성핵종의 붕괴가 일어나기 때문에 새우지에서의 치료반응에는 제한이 있다.

3) 213Bi

0.76 시간이라는 213Bi의 짧은 반감기 때문에 225Ac를 모핵종으로 하는 발생기가 고안되었다.

용출 이후에 약 300분이 지나면 딸핵종과 225Ac는 영년 평형에 도달하게 된다.

골수 백혈병에서 213Bi 표지 CD33 표적 인간화 단클론 항체인 HuM195을 이용한 방사면역치료의 임상시험이 진행되었다.

뇌교종 환자를 대상으로 213Bi을 이용하여 치료를 위한 임상시험이 이루어졌다.

최근에는 90Y/177Lu-DOTATOC에 효과를 나타내지 않는 신경내분비 종양에서 213Bi-DOTATOC을 주사하였을 때 종양에 섭취되는 것이 관찰되며, 치료 효과가 모든 환자에서 관찰되었다.

4) 225Ac

225Ac의 경우 치료용 방사성 동위원소로 고려될 수 있는 몇 가지 특성이 있으니

(1) 비정이 짧아서 조직 내 수 개의 세포 정도로 알파선이 방출되고,

(2) 고 LET 동위원소여서 알파선이 주행하는 경로에서 강력한 치료효과를 가지게 되고,

(3) 10일 정도의 반감기를 가지고 있으며,

(4) 네 개의 알파핵종을 방출하는 딸핵종이 있기 때문에 치료가 극대화될 수 있다.

225Ac의 치료효과는 213Bi과 비교하였을 때 1,000배 더 높은 장점이 있으나, 다양한 성질의 딸핵종이 붕괴 과정에서 생겨 표지화합물에서 떨어질 수 있으나 반감기가 극히 짧아 알파입자 방출의 99%가 표지된 항체에서 일어나 실용적으로 문제가 없다.

최근 진행된 연구에 따르면 28명의 진행 전립선암 환자를 대상으로 PSMA를 표적하는 225Ac617PSMA을 이용하여 알파표적 치료를 시행하였따. 617PSMA에 225Ac를 표지할 때 장점으로는 세포내부로 전달이 된다는 점, 며칠 동안 종양 내에 머무른다는 점, 결합되지 않은 약제는 빨리 체외 배출되며, 신장에 섭취가 많지 않다는 점이 있다.

골수의 독성은 225Ac 617PSMA 치료량과 관계가 뚜렷하지 않았으나, 침샘에서는 치료량과 상관있는 독성이 관찰되어 입안 건조 같은 증상이 나타나서 추후에는 침샘 보호 전략도 필요할 것으로 생각된다.

5) 223Ra

223Ra은 반감기가 11.4일이고, 225Ac처럼 여러 번의 알파붕괴가 일어난다. 또한 225Ac처럼 223Ra 발생기도 개발되어 있다.

223Ra을 사용할 경우 생체 내 분포를 알지 못하는 기체 부산물인 219Rn가 생기는 것이 약점으로 생각된다.

또한 223Ra을 효과적으로 결합하는 적절한 킬레이터가 많지 않은 것과 딸핵종이 생기는 것도 고려해야 될 점이다.

3. 알파핵종 표적 치료의 제한점

알파핵종 치료는 몇 가지 제한점으로 인하여 현재 임상 사용은 제한적이다.

(1) 알파핵종은 화학적 결합이후에도 붕괴를 통하여 딸핵종들이 결합을 벗어나게 되어 심각한 독성을 일으킬 가능성이 있다.

(2) 또한 킬레이터와의 결합이나 방향족과의 결합이 복잡하게 이루어지는 것이 단점이다. 알파핵종이 붕괴를 해가면서 킬레이터가 딸핵종을 제대로 잡고 있지 못하여 이탈할 수 있다.

(3) 알파핵종 붕괴는 좁은 공간에 고에너지 방사선이 집중을 가져와서 심각한 방사선 분해(radiolysis)가 생긴다. 방사선 분해는 단백질 변성을 가져와서 단클론 항체의 경우 면역 결합능을 잃게 될 수도 있다.

(4) 현재 알파핵종 치료가 상업적으로 널리 활성화 되지 않은 점과 방사선 안전에 관해 익숙지 않은 점이 다른 제한점들이다.

4. 알파핵종 표적 치료의 내부 선량 평가

5. 알파핵종 치료와 관련된 방사선 안전관리

알파핵종은 투과성이 낮기 떄문에 외부에 있는 알파핵종의 방사선은 표피층 이하를 통과하지 못한다. 그렇기 때문에 알파핵종의 외부피폭은 큰 문제가 되지 않는다.

그러나 내부에 피폭이 될 경우 피부와 같은 방어막이 없기에 알파 에너지가 살아 있는 조직에 영향을 미치게 된다. 특히 라돈 가스와 폐암과의 상관관계는 잘 알려져 있다.

내부피폭의 위험 때문에 알파방출핵종의 작업 중 허용 오염 수준은 베타방출핵종과 감마방출핵종보다 훨신 적은 양이다.

또한 오염과 공기 중 알파핵종의 유출을 최소화하기 위하여 특수 감시 장비와 설비가 필요하다.

3. PSMA therapy

1) 전립선암

(1) 전립선암의 역학

우리나라는 전립선암이 2013년 현재 남성암 발생 5위이나, 지난 15년간 연평균증가율이 13.4%에 달할 정도로 급격하게 증가하고 있다.

우리 사회가 급격히 고령화되고 생활과 식습관이 서구화되면서, 전립선암이 빠르게 늘어나는 것으로 새악된다. 또한 전립선특이항원검사, 경직장 초음파 등 진단 기술이 발전하면서 조기에 발생되는 전립선암이 늘어나는 것도 한 원인으로 생각된다. 이러한 추세는 당분간 지속될 전망이어서 향후 전립선암이 국민 보건에 큰 부담으 될 것으로 예상된다.

(2) 전립선암의 진단  

핵의학 영상은 전립선암의 재발을 진단하고 전이암을 국소화하는 데 유용하다.

전립선암이 가장 많이 전이하는 장기가 뼈이므로 지단 당시 병기가 높거나 재발을 의심하는 환자에게 99mTc-phosphonate 뼈 스캔을 시행할 것을 권장한다.

PET은 영상 해상도가 우수하여 일반 스캔보다 전이암을 찾는 진단 성적이 좋다. 그러나 일반 고형암 진단과 치료에 널리 사용하는 FDG PET는 전립선암의 진단과 병기 설정에는 제한이 많다. 최근 전립선암에 특이적인 PET용 방사성의약품이 개발되었으며, 이들은 주로 생화학적 재발 부위나 전이성 전립선암을 진단하고 병변을 국소화하는 성적이 우수하다. 전립선암 특이적 PET용 방사성의약품 가운데 몇 가지는 미국 FDA에서 사용 승인을 받았으며 많은 방사성의약품들이 현재 개발 중이다.

(3)  전립선암의 치료

국소 전립선암은 PSA를 모니터링 하면서 관찰하거나, 근치적 목적 수술 및 외부 방사선 조사치료를 시행한다.

전이성 및 진행성 전립선암은 수술적 제거만으로 완치하기 어려우므로, 방사선 치료와 남성호르몬 억제치료(androgen deprivation therapy, ADT)를 병행한다.

한편 근치적 치료 이후 재발한 전립선암은 증상 조절과 암 성장 억제를 위해 호르몬 치료를 시행할 수 있다. ADT는 치료 효과가 뛰어나지만 시간이 경과함에 따라 암세포가 저항성을 획득하는 경우가 많다. 이처럼 ADT 시행 중에 혈중 테스토스테론이 낮음에도 불구하고 전립선암이 계속 성장하는 것을 치료불응성 또는 거세저항성 전립선암(castration-resistant prostate cancer, CRPCa)이라고 한다.

전립선암이 가장 흔하게 전이되는 장기는 뼈이며, 전이암이 유발하는 통증과 골격계 관련 합병증이 향후 환자의 삶의 질에 큰 영향을 미친다. 따라서 뼈전이와 관련된 골격계 관련 합병증을 줄이기 위해 비스포스포네이트를 사용하며, 최근에는 파골세포의 활동성을 조절하는 티로신 키나아제나 nuclear facotr k-B lingand 표적 단클론항체가 개발되어 쓰이고 있다.

라듐(Ra-223, Xofigo®)은 알파 방출 방사성 핵종이며 뼈전이 전립선암 환자를 대상으로 미국 FDA 승인을 받았다. 뼈전이 전립선암 환자를 대상으로 한 무작위 배정 3상 임상시험 결과, 다륨은 골격계 관련 합병증뿐만 아니라 전체생존을 늘리고 사망위험률을 감소시키는 효과가 있었다. 그러나 라듐은 전립선암 특이적 치료제가 아니므로 뼈 전이를 제외한 연부 장기 전이암 치료에는 효과가 없다.

2) 전립선특이막항원 표적치료

(1)  이론적 근거

PSMA는 정상 전립선 상피세포뿐만 아니라 전립선 암세포에 존재하는데, 특히 분화도가 나쁘거나 고등급이거나 전이성 또는 거세저항성 전립선 암세포일수록 발현량이 비레하여 증가하는 특성을 보인다.

PSMA는 리간드와 결합한 후 세포내로 내재화되며, 이후 상피세포에서 분비되지 않기 때문에 혈중에서 검출되지 않는다. 또한 세포외 영역이 커서 이를 표적할 수 있는 항체나 리간드 등을 개발하기 쉽다.

이처럼 PSMA는 표적으로 적합한 성질을 가지고 있어, 초기에는 펩티드 기반 유도체와 항체가 개발되었고 최근에는 기질 구조가 유사한 urea, phosphorous 기반 glutamate 유도체들이 진단 및 치료용 PET 방사성의약품으로 개발되고 있다.

(2)  PSMA 리간드 PET 영상

PSMA 리간드 PET은 근치적 수술 이후 예상하지 못한 부위에 전이된 림프절이나 원격 부위 전이암을 예민하게 발견할 수 있고, 외부조사 방사선치료 시 치료계획 수립에 이용할 수 있다.

임상 연구 결과 18F-표지 PSMA 리간드([18F]fluciclovin, [18F]FACBC) PET이 재발성 또는 전이성 전립선암 진단 성적이우수하여 전립선암 재발이 의심되는 환자 대상으로 FDA에서 사용을 허가받았다. 현재 2세대 18F-표지 PSMA 리간드들이 개발되고 있으며, 1세대에 비해 친화도가 좋고 영상의 질이 우수할 것으로 기대된다.

(3)  PSMA 표적치료용 방사성의약품

방사성의약품을 개발하기 위해서는 적합한 표적이 존재하여야 하고, 표적과 결합하는 프로브를 합성하고 표지할 수 있는 방법이 있어야 한다.

전립선암을 대표하는 생물표지자인 PSA는 스크리닝과 추적 관찰 등의 목적으로 적합하지만, 양성 전립선 질환과 감별이 어렵고 거세저항성 전립선암에서는 종양부담을 대표하지 못하고 예후와 관련성이 없다.

반면 PSMA는 PSA와 달리 전립선 상피세포에서 분비되지 않고 리간드와 결함한 뒤 내재화되므로 영상 및 치료용 표적으로 적합한 특성을 갖추고 있다. 또한 PSMA는 단백질의 3차원 입체 구조가 밝혀져 있고 중요한 약효능을 발현하는 화학적 구조가 잘 알려져 있다.

초기에는 I-131을 표지한 PSMA 리간드들이 연구되었으나, 최근에는 방사핵종과 약역학적 특성을 개선한 Lu-177 표지 PSMA 방사성 리간드 치료(radioligand therapy, RLT)들이 우위를 차지하고 있다.

PSMA 리간드를 이용한 표적치료는 유해효과가 비교적 경미하고, 3~4등급 이상 독성은 드물게 나타난다. PSMA-617은 독일 다기관 후향 임상시험 결과 주로 혈액학적 독성이 보고되고 있으며, 특히 이전에 Ra-223 치료를 받은 적이 있는 사람들에게서 3~4등급 혈액학적 독성이 다빈도로 발생하였으나, 신독성은 발생하지 않았다.

PSMA I&T 표적치료는 3~4등급 독성은 보고되지 않았고, 선량을 계산한 결과 골수에 흡수되는 평균선량이 PSMA 표적항체 치료(177Lu-DOTA-J591)에 비해 1/20 정도로 낮았다.

이외에도 PSMA가 생리적으로 섭취되는 침샘과 콩팥이 방사선에 의해 영향을 받을 우려가 있다. 그러나 아직까지 임상 전문가들 사이에서 방사핵종 치료의 누적선량 한도가 합의된 바가 없고, 장기적 유해효과가 보고되기 전이라서 참고할 사례가 많지 않다.

선량계산 연구 결과를 바탕으로 골수, 콩팥, 침샘, 눈물샘이 결정 장기이다.

PRRT의 사례처럼 콩팥을 보호하는 방법이 개발 중이며, 그중 PSMA inhibitor 2-(phophonomethyl) pentanedioic acid (PMPA)는 PSMA를 경쟁적으로 저해해서 신장 섭취를 줄여준다. 그러나 아직까지 PSMA 리간드 방사핵종 치료 후 신독성이 보고된 적이 없는데, PSMA 리간드가 콩팥에서 빨리 제거되어 상대적으로 평균흡수선량이 낮은 것이 그 원인으로 생각된다. 또한 PMPA는 종양의 PSMA 섭취를 같이 저해할 우려도 있으므로, PSMA 표적치료의 신독성과 보호방법에 대해서는 향후 많은 연구가 필요하다.

베타 핵종을 이용한 PSMA 표적치료는 몇 가지 제한점을 가지고 있다. 특히 미만성 뼈전이암이 있을 때 치료용량에 제한이 있을 수 있다. Lu-177은 에너지가 크지 않고 입자 범위가 1.5 mm 내외이기 때문에 뼈전이암이 소수일 때 주변 조혈 세포에 큰 영향을 주지 않는다. 그러나 미만성 뼈전이암이 동반된 경우에는 혈액학적 독성이 클 우려가 있으므로 많은 용량을 투여하기 어렵다.

이러한 단점을 극복하기 위해 알파 핵종 치료가 대두되고 있다. 아스타틴(At-211), 악티늄(Ac-255), 비스무트(Bi-213)와 같은 알파 핵종은 입자 범위가 50~100 ㎛에 불과하여 세포 특이적 방사선치료가 가능하다. 따라서 알파 핵종을 표지한 PSMA 리간드는 혈액학적 독성이 우려되는 환자에게도 비교적 높은 용량을 투여하여 충분한 치료효과를 기대할 수 있다.

최근 177Lu-PSMA-617 치료에 실패한 환자에게 225Ac-PSMA-617을 투여하여 치료 반응을 유도한 사례가 보고된 바 있다. 213Bi-PSMA-617을 이용하는 연구도 시작되고 있어서 향후 활발한 연구가 이어질 것으로 기대된다.

2. PRRT

1) 소마토스타틴 수용체 발현 종양

(1) 이론적 근거

펩티드는 수용체와 결합하여 소화기나 신경조직에서 신호조절 물질 역할을 한다. 그런데 특정한 종양세포에서도 이러한 수용체가 과발현되는 것이 알려져 있다.

특히 소마토스타틴 수용체가 신경내분비종양 대부분에서 과발현된다는 것이 알려진 이래, 소마토스타틴 수용체와 결합하는 펩티드를 이용하여 해당 암종을 진단하고 치료하려는 연구가 함께 발전하였다.

(2) 병태생리와 병기  

신경내분비종양은 원발종양이 기원하는 부위에 따라 기능적 특징과 임상 증상이 다르지만, 조직화학적 특성과 세포 내 분비과립 여부 등에 따라 생물학적 특성과 예후가 유사하다. 따라서 일반적인 TNM 병기보다는 조직학적 및 임상적 증상을 바탕으로 분류하며, 주로 세계보건기구에서 제시하는 분류를 사용한다.

2010년 개정 WHO 분류는 모든 신경내분비세포종을 악성으로 간주하고, 종양의 분화와 함께 세포 증식능에 따른 등급을 강조하였다.

그러나 여전히 신경내분비종양 분류에 통일성과 재현성이 부족하여 임상 의사들이 효과적인 진단과 치료에 어려움을 겪고 있으며 병기 사용에 대해서도 논란이 많다.

2) 신경내분비종양의 진단

(1) 생화학적 표지자 

신경내분비종양에 특이적인 생화학적 표지자를 간단하고 정확하게 측정할 수 있다면 진단뿐 아니라 치료 효과를 판단하거나 예후를 예측하는 지표로 활용할 수 있다.

기능성 신경내분비종양 : 5-HIAA

크롬친화세포 : CgA

췌장 신경내분비종양(인슐린종, 가스트린종, VIPoma 등) : 증상과 관련된 물질

(2) 영상 진단 

구조적 영상은 우수한 해부학적 정보를 제공해 주지만 1 cm 미만의 작은 종양은 잘 찾지 못한다. 또한 전신을 촬영하지 않기 때문에 원발부위 미상 신경내분비종양의 원발부위를 찾기 어렵고, 신경내분비종양의 예후에 대해 충분한 정보를 제공하지 못한다.

(3) 핵의학 영상 

소마토스타틴 수용체 영상은 신경내분비종양 진단 성적이 우수하여 수 mm에 불과한 종양도 찾을 수 있다.

전신을 한꺼번에 평가할 수 있으므로 타 장기에 전이된 병변을 확인하여 병기 설정 및 치료 방침 결정에 도움을 준다.

또한 소마토스타틴 유사체가 종양에 섭취되는 정도와 종양의 예후가 밀접하게 관련되어 있으므로, PRRT를 적용할 수 있는 환자를 미리 선택하거나 치료반응을 예측할 수 있다.

따라서 소마토스타틴 수용체 발현 정도를 평가하는 기능적 핵의학 영상이 신경내분비종양의 진단과 치료에 반드시 포함되어야 한다.

3) 신경내분비종양의 치료

신경내분비종양은 근치적으로 치료할 수 있는 유일한 방법은 외과적 절제이며, 병의 진행 정도, 국소 침범 범위 및 원격전이 여부를 고려하여 치료방법을 결정한다. 그러나 신경내분비종양은 초기에는 대부분 증상이 없어서, 임상적으로 진단되었을 당시에 수술적 절제가 불가능하거나 원격전이를 동반하는 경우가 많다. 그러나 수술적 절제가 불가능한 전이 종양도 적극적으로 치료하면 생존율을 증가시킬 수 있고, 기능성 종양이 유발하는 증상을 조절하여 삶의 질을 개선할 수 있다.

약물치료는 수술적 절제가 불가능한 신경내분비종양 환자를 대상으로 종양에서 분비하는 호르몬이 유발하는 증상들을 완화하고, 종양의 성장과 확대를 억제하는 것을 목적으로 한다.

기존의 세포독성 항암화학치료제나 외부조사 방사선치료는 신경내분비종양에 대해 치료 효과가 높지 않은 것으로 알려져 있다.

따라서 수술 절제가 불가능하거나 타 장기에 전이된 진행성 신경내분비종양 환자를 적극적으로 치료할 수 있는 새로운 치료법이 요구된다.

(1) 약물치료 

Strptozotocin을 기본으로 하여 fluorouracil 또는 doxorubicin을 병용 투여하거나, temozolamide와 혈관신생 억제제 또는 capecitabine을 함께 사용한다.

표적 치료제는 sunitinib(multi-targeted tyrosine kinase inhibitor)과 everolimus(mTOR inhibitor)가 신경내분비종양 환자를 대상으로 치료효과를 인정받았다.

(2) 중재방사치료 

최근 치료용 방사핵종(Yttrium-90, 90-Y)을 작은 입자(resin or microsphere)에 붙여서 경동맥 색전 시에 함께 투여하는 방사 색전술이 도입되었다. 방사 색전술은 유해효과가 적어서 치료 순응도가 좋으며, 치료반응과 함께 환자의 삶의 질 또한 개선하는 효과가 우수하였다.

4) 펩티드수용체 방사핵종 치료

(1) 치료원리 

소마토스타틴 수용체를 과발현하는 암종은 주로 sst2와 sst5가 많이 발현된다. 소화기 신경내분비종양은 발현되는 아형이 매우 상이하지만, sst type 2A(sst2A)가 전체 종양의 80~90%에서 발현이 된다. 따라서 주로 sst2에 높은 친화도를 갖는 소마토스타틴 유사체를 사용하여 진단용 및 치료용 방사성의약품을 합성한다.

PRRT는 소마토스타틴 유사체에 치료용 방사핵종을 표지하여 소마토스타틴 수용체를 과발현하는 암종을 선택적으로 치료하는 핵의학 치료법이다.

PRRT는 소마토스타틴 유사체를 표적화하기 위한 목적으로 소량만 사용하므로 고용량 옥트레오티드 치료에서 나타날 수 있는 유해효과가 거의 나타나지 않는다. 또한 방사핵종이 방출하는 에너지를 이용하여 치료하므로 소마토스타틴 수용체를 발현하지 않는 암세포도 방사성의약품이 도달하는 입자 범위 내에 위치하게 되면 함께 치료되는 효과를 기대할 수 있는 장점이 있다.

치료용 방사성 핵종은 알파 입자, 베타 입자, 오제 전자 등을 방출함으로써 표적하는 세포에 에너지를 전달하여 치료 효과를 얻는다. 그중에서 베타 입자를 방출하는 핵종은 종양세포에 전달하는 에너지가 충분하고, 방사성의약품 합성에 적합한 특성을 가져서 가장 많이 사용된다.

베타 입장 방출 핵종으로 이트륨-90 (Yttrium-90, 90Y)과 루테튬-177 (Lutetium-177, 177Lu)이 있으며, 환자의 전신 상태와 종양 부담 등을 고려하여 선택한다.

알파 입자를 방출하는 방사핵종은 베타 입자보다 방출하는 에너지가 커서 치료 효과가 큰 반면, 입자 범위가 매우 짧으므로 정상 조직에 미치는 영향이 거의 없다. 알파 방출핵종을 안정적으로 생산하는 시설과 방사성의약품 합성 및 표지 방법 연구가 뒤따르면 향후 새로운 방사성의약품 개발이 가능할 것으로 기대된다.

(2) PRRT의 개발 배경 

초기에는 111In-DTPA-octreotide를 사용하여 임상시험을 시작하였다. 그러나 111In-DTPA-octreotide는 오제 전자를 이용하기 때문에 충분한 치료 효과를 얻기 어렵고, 오히려 선량을 높여 투여하는 바람에 골수 독성이 빈번하게 발생하여 최근에는 거의 사용하지 않는다.

NETTER-1 study는 midgut에서 기원한 고분화전이성 신경내분비종양 환자에게 177Lu-DOTA-TATE (Lutathera®)를 투여하여 치료한 환자군과 소마토스타틴 유사체를 단독으로 사용한 대조군의 치료결과를 비교하였고, 환자군에서 무진행생존(progression free survival) 중앙갑싱 유의하게 증가하였다.

(3) 치료의 실제 

① 환자의 선택

치료 전에 반드시 소마토스타틴 수용체 영상을 시행하여 소마토스타틴 수용체 발현 여부를 확인한다.

② 치료 프로토콜

PRRT용 방사성의약품 합성에 사용되는 펩티드는 종양을 표적하여 추적하기 위한 목적으로 미량 사용하며, 1회 치료 시 소요되는 양은 177Lu 기반 PRRT 100~200 ug (최대 250 ug), 90Y 기반 PRRT 100~150 ug이다.

PRRT는 환자의 상태와 방사성의약품의 종류에 따라 투여 용량, 치료 시기 및 간격 등을 조절하여 치료한다. 대개 치료면적당 3.7~6 GBq을 투여하며, 질병 진행이 없으면 3~6개월 간격으로 PRRT 치료를 반복한다.

기능성 신경내분비종양은 종양세포가 파괴되면서 호르몬이 갑작스럽게 혈중으로 방출되어 여러 증상을 유발할 수 있으므로, 분비되는 호르몬의 종류와 증상에 따라 적절히 치료한다.

광범위한 간 전이암이 있거나 간기능이 저하되어 있는 환자는 PRRT 치료 직후 간독성이 발생할 수 있으므로 치료 전후 간기능 검사를 시행한다.

신독성을 예방하기 위해 적당한 방법을 사용할 수 있으며, 이 중 리신과 아르기닌을 혼합한 아미노산 주사액이 가장 흔히 사용된다. 혼합 아미노산 50 g을 생리식염수 2 L에 준비하고, 방사성의약품 투여 30분 전부터 투여하기 시작하여 투여가 종료된 후 4시간까지 천천히 투여한다.

(4) 치료 안전성 

방사핵종 치료는 표적을 발현한 암세포만 선택적으로 치료하므로 정상 세포에 미치는 영향이 적다. 또한 암세포를 표적하기 위해 사용하는 의약품의 양이 피코나 펨토몰 수준으로 극히 미량이므로 약리적 효과를 나타내는 경우는 드물다. 방사성의약품이 우리 몸에 들어가서 분포하고 제거되는 경로에 따라 결정 장기가 정해지므로 방사핵종 치료의 유해효과는 방사성의약품이 갖는 약동학적 특성에 의해 결정된다.

PRRT의 치료 부작용은 급성 유해효과와 방사선 독성에 의한 지연 효과로 나눌 수 있다.

급성 유해효과는 PRRT 투여 직후 또는 며칠 이내 발생한다. 이러한 급성 유해효과는 대개 일시적이며 대증 요법으로 조절한다.

방사선 독성은 정상 조직에 흡수된 방사선으로 인해 발생하며, 소마토스타틴 유사체의 약동학 특성을 고려할 때 신장과 골수가 결정 장기가 된다. 골수 억제와 같은 심각한 혈액학적 독성은 드물고, 가벼운 정도의 골수 억제는 치료 4~6주 뒤에 발생하였다가 회복된다.

① 혈액학적 독성

방사성 표지 펩티드가 혈액 내에서 순환하면서 골수에 일정량 이상 방사선량이 흡수되므로 혈액학적 독성이 나타날 수 있다. 그러나 대부분 그 정도가 심하지 않고, 적절한 치료 후 회복된다. 3~4등급 이상의 심각한 혈액학적 독성은 약 10~13%에서 발생하며 대부분 회복된다.

한편 PRRT 후 골수형성이상증후군(myelodysplastic syndrome, MDS)이 보고된 적이 있다. 개발 초기에 사용하였던 111In-DTPA-octreotide는 비교적 빈번하게 MDS가 발병하였는데, 최근 사용하는 PRRT용 방사성의약품은 111In-DTPA-octreotide에 비해 집적선량이 현저히 낮으며, MDS가 발병한 경우가 드물다.

177Lu-DOTA-TATE나 90Y-DOTA-TOC 치료 후 MDS가 발병한 환자들은 대부분 PRRT 치료 전에 항암화학치료나 방사선치료를 받은 적이 있어서, MDS와 방사선 독성의 직접적인 인과관계를 규명하기 어렵다. 또한 PRRT의 방사선 독성을 평가할 만한 장기적 관찰 연구가 부족한 상태이므로 향후 꾸준한 관찰 연구가 요구된다.

② 치료 프로토콜

방사성 표지 펩티드는 콩팥에서 대부분 제거되어 소변으로 배설되나, 일부는 콩팥 세뇨관 세포를 통해서 재흡수된다. 이때 방사선에 의해 신독성이 발생하며, 신독성의 정도는 PRRT에 사용되는 방사핵종의 물리적 특성과 관련이 있다.

111In이 방출하는 오제 전자는 조직 내에서 방사선이 도달할 수 있는 거리가 약 5 mm정도에 불과하여 세관 세포에서 재흡수되더라도 방사선에 민감한 사구체에 영향을 미치지 않는다.

그러나 177Lu나 90Y 같은 베타 입자 방출 핵종은 입자 범위가 충분히 길기 때문에 사구체에 방사선 독성을 나타낼 수 있다.

PRRT의 결정 장기인 콩팥에 발생하는 독성을 줄이기 위해 여러 방법들이 개발되었으며 이들을 실제 환자치료에 적용한 결과는 매우 고무적이었다.

특히 아르기닌과 리신을 동시 투여하면 방사성 펩티드가 콩팥에서 재흡수되는 것을 효과적으로 줄일 수 있다. 그러나 아미노산을 동시에 투여하여도 90Y 표지 펩티드를 사용한 PRRT에서는 신독성이 비교적 자주 발생한다. 이는 90Y이 에너지가 크고 입자 범위가 길어서 사구체에 미치는 영향이 크기 때문이다. 아미노산을 병용 투여하였을 때 90Y-DOTA-TOC는 체표면적당 최대내성용량은 7.4 GBq/㎡으로 추정되었으나, 실제로 7.4 GBq/㎡ 이하를 투여하였을 때에도 지연성 신독성이 보고된 바 있다.

신독성을 효과적으로 감소시키기 위해 아미노산 투여 방법 이외에도 신독성을 줄이는 약제들을 함께 투여하는 방법을 고려할 수 있다. 유리기 소거제나 Amifostine은 외부조사 방사선치료 시에 투여하면 방사선 독성을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 또한 젤라틴 기반 혈장증량제를 아미노산과 함께 투여하였을 때에도 신독성이 감소하는 것으로 보고되고 있다. 이러한 약제들은 방사선 독성을 감소시키는 기전이 각각 다르므로 아미노산 혼합 투여와 함께 사용하면 상승효과를 기대할 수 있다. 

③ 간독성

PRRT 치료대상이 되는 환자들은 대부분 간에 미만성 내지 다발성 전이암을 같이 가지고 있는 경우가 많다. 또한 펩티드가 간세포에서 대사되기 때문에 방사성 표지 펩티드가 정상 간세포에 흡수되는 양이 많다.

90Y나 177Lu 기반 PRRT 치료를 하였을 때 간독성이 발생하는 경우는 드물고, 발생하더라도 증상이 경미하고 일시적이어서 대부분 회복이 가능하였다. 이는 간세포는 방사선 민감성이 낮고, 방사선에 의해 파괴되더라도 재생능력이 뛰어나기 때문이다.

(5) 치료 효과 

PRRT 시행 후 객관적 치료반응을 보이지 않더라도 기능성 신경내분비종양에서 분비되는 펩티드 호르몬을 감소시키는 효과가 있을 수 있다. 이러한 생화학적 반응은 설사, 홍조, 통증과 같이 불편한 증상을 줄이고, 환자에게 필요한 옥트레오티드 용량을 줄여서 고용량 옥트레이드 치료에서 나타날 수 있는 유해효과를 감소시킨다. 결과적으로 환자들의 체중이 증가하고 수행능력이 호전되는 등 삶의 질을 개선시키는 효과가 크다.

2017년 발표된 NETTER-1 study에서 177Lu-DOTA-TATE (Lutathera®)는 약 18%의 환자에서 객관적 치료반응을 보였고, 대조군에 비해 무진행 생존을 유의하게 증가시켰다.

1. 서론

표적화 방사핵종 치료(targeted radionuclide therapy)는 특정한 세포 표면에 발현되어 있는 표적에 특이적으로 결합하는 방사성의약품을 체내에 주입하여 선택적으로 질병을 치료하는 방법이다.

대표적인 예로 나트륨 요오드 공동수용체(sodium-iodide symporter)에 선택적으로 섭취되어 잔여 갑상선암 조직이나 분화 갑상선암세포를 파괴하는 방사성요오드 치료가 있다.

리간드 중에서 펩티드 호르몬이나 펨티드를 기반으로 하는 소분자 물질 저해제 등에 방사핵종을 표지한 치료제가 활발히 연구되고 있다. 펩티드 기반 리간드는 항체에 비해 크기가 작아서 항원성이 적을 뿐만 아니라, 섭취된 세포에서 오래 머무르며 혈중에서 빨리 제거되기 때문에 약동학적 특성이 우수하다. 또한 합성이 간편하고 방사핵종 표지에 적합하여 진단 및 치료용 방사성의약품으로 개발하기 유리하다.

이 중에서 소마토스타틴 수용체에 결합하는 펩티드를 사용한 펩티드수용체 방사핵종 치료(peptide receptor radionuclide therapy, PRRT)가 대표적으로 효과를 인정받아 환자 치료에 쓰이고 있다.

최근에는 진행성 전립선암 환자를 대상으로 전립선막특이항원(prostate specific membrane antigen, PSMA)에 결합하는 방사성 표지 리간드 치료(radiolabeled ligand therapy, RLT)가 개발되어 임상 도입이 기대된다.

1. 방사면역측정법

1) 서론

이전에는 화학적 또는 생물학적 방법으로 체내 미량물질을 분석하였으나 많은 시간과 노력이 들고 검체가 다량 필요한 반면 예민도와 특이도에 문제가 있었다.

방사면역측정법의 도입은 다양한 생물학적 물질을 정확하게 측정할 수 있는 일반적 방법을 확립하는 계기가 되었다.

이러한 측정법들은 공통적으로 측정물질과 특이결합물질을 반응시키고 추적자를 이용하여 유리분획과 결합분획간의 분포를 조사한다. 특이결합물질과 추적자의 종류에 따라 명칭이 다르다.

- 방사면역측정법 : 특이결합 물질이 항체

- 경합적단백결합측정법 : 특이결합 물질이 천연 결합단백

- 방사수용체측정법 : 특이결합 물질이 세포 수용체

- 면역방사계수측정법 : 표지항원 대신 표지항체를 추적자로 사용하는 방법

방사능은 간단, 정밀, 예민한 계측이 가능하고 항원-항체반응은 특이도가 매우 높다. 이 두 가지 특성을 조합한 방사면역측정법은 예민성과 특이성 외에도 검사의 편리성과 실용성, 광범위한 물질에 적용할 수 있는 다양성 등이 특징이다.

2) 방사면역측정법의 종류와 원리

(1) 경합반응을 이용한 측정법

① 방사면역측정법(Radioimmunoassay, RIA)

비방사성물질 Ag이 Ab와 결합한 방사성물질 Ag*을 점점 희석하는 소위 동위원소 희석의 원리(principle of isotope dilution)가 적용된다.

방사면역측정법에서 항체가 측정물질이 아닌 다른 물질과 교차반응을 일으킬 수 있다. 검체에 인슐린 항체, T4 항체, T3 항체 등이 들어 있는 경우 해당 호르몬 측정 시 방법에 따라 실제 농도보다 높거나 낮게 측정된다.

방사면역측정법은 항원-항체반응을 토대로 하는 면역반응성을 측정하기 때문에 측정값이 생물학적 활성과 차이가 날 수 있다. 방사면역측정법이 우수한 측정법임에 틀림이 없으나 실제로 목적하는 물질을 측정하는지 검토하는 것이 중요하다.

② 방사수용체측정법(Radioreceptor Assay, RRA)

방사수용체측정법은 수용체 결합이라는 생리적 현상을 이용하기 때문에 측정값은 호르몬 활성을 반영한다. 항원성, 즉 면역반응성이 같아도 수용체에 결합하는 성질이 다를 수 있다.

방사수용체측정법으로는 항원성이 비슷한 카테콜아민의 입체이성체들을 식별할 수 있고 인슐린과 프로인슐린도 쉽게 구별된다. 또한 방사면역측정법이 확립되지 않은 호르몬양 물질의 검출에도 이용할 수 있다. 예를 들어 당류코르티코이드 수용체에 표지코르티코이드와 경합하는 것을 측정하여 혈중 덱사메타손이나 프레드니손의 양을 추정할 수 있다.

방사수용체측정법은 호르몬 수용체에 대한 자가항체 검사에도 이용된다. TSH 수용체 항체는 갑상선세포막 수용체에 125I-TSH가 결합하는 것을 방해하기 때문에 이를 이용하여 TSH 수용체 항체를 검출할 수 있다.

(2) 비경합반응을 이용한 측정법

① 면역방사계수측정법(Immunoradiometric Assay, IRMA)

방사면역측정법이 한정량의 항체에 대해 항원과 표지항원을 경합시키고 결합분획과 유리분획 간에 표지항원의 분포를 조사하는 반면 면역방사계수측정법은 다량의 표지항체로 항원을 모두 결합시킨 후 표지항체의 분포를 조사한다.

면역방사계수측정법의 전형적인 형태는 두 가지 항체를 이용하는 이중부위 샌드위치법(two-site sandwich method)이다.

두 가지 항체 모두 충분한 양을 사용하면 결합된 Ab2*와 Ag 농도간에 직접적인 비례관계를 보인다.

그러나 고농도에서 표준곡선이 오히려 하강하는 후크효과(hook effect)가 나타날 수 있다. 표준곡선의 상승부는 항체가 항원보다 많은 부분이고, 항원량과 같을 때 정점에 도달하며 항원이 많아짐에 따라 다시 하강한다. 따라서 특정 결합분획 계측값에 해당하는 항원 농도가 2개가 될 수 있다. 이 문제를 해결하기 위하여 시약을 단계적으로 첨가하고 사이사이에 반응하지 않은 물질을 깨끗이 세척하거나 항체를 대량 사용하기도 한다.

면역방사계수측정법에서는 추적자가 표지항체이기 때문에 항원을 표지하기 어려운 경우에도 유용하다. 같은 물질에 대해서는 방사면역측정법보다 정밀도, 예민도가 좋고 측정범위도 훨씬 넓다. 대표적인 예가 TSH 검사이다. 방사면역측정법으로는 TSH가 억제된 경우와 정상을 구별할 수 없으나 면역방사계수측정법은 가능하다.

3) 방사면역측정법의 구성요소

(4) 결합분획과 유리분획의 분리방법

① 전하, 분자량 차이에 따른 이동 : 전기영동법, 크로마토그래피, 전기이동법

② 유리 또는 결합분획의 비특이적 흡착  : 겔여과법, 활성탄, 규산염, 음이온 교환수지

③ 용해도 차이에 의한 결합분획의 분획침전  : 수산화인회석, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜

④ 면역반응에 의한 결합분획의 특이적 침전  : 황산암모늄, 이중항체법

⑤ 고상항체  : 항체를 피복한 디스크, 시험관 고상입자에 공유결합한 항체

⑥ 위 원리의 병용

2. 임상적 이용

1) 갑상선기능검사

(1) 혈청 총 T4 및 총 T3 측정

① 측정방법

혈청 총 T4 및 총 T3는 방사면역측정법으로 측정한다.

② 혈청 총 T4 및 T4 측정의 임상적 의의

혈청 내 총 T4, 총 T3란 결합단백에 결합된 T4 혹은 T3와 생물학적으로 활동성인 유리호르몬을 모두 측정한 것이다. 따라서 총 T4 혹은 T3 치는 혈청 내 결합단백의 양과 결합단백과 갑상선호르몬의 결합양상에 의해 영향을 받는다.

③ 혈청 총 T4가 증가하는 경우

혈청 총 T4의 증가는 갑상선기능항진증 이외에도 갑상선호르몬-결합단백의 양적 증가에 기인한다. 결합단백이 선천적으로 증가되어 있는 경우나, 후천적으로 다른 질환이나 약제 등에 의해서 결합단백이 증가하는 경우에 혈청 총 T4치는 갑상선 기능과는 무관하게 상승된다.

하시모토갑상선염, 그레이브스병 등 자가면역성 갑상선 질환 환자의 일부에서는 혈청 내에 T4 혹은 T3에 대한 자가항체가 존재하는데, 이러한 항 T4(혹은 T3) 자가항체는 방사면역측정에 영향을 미쳐서 총 T4(혹은 T3)치가 높게 측정된다. 결합단백에 이상이 없이도 급성 질환, 정실질환, hyperemesis gravidarum 등의 질환이나, T4의 T3 전환을 억제하는 약물들 및 갑상선호르몬 저항이 있는 경우에서도 갑상선기능과는 무관하게 혈청 총 T4(혹은 T3)치가 증가한다.

④ 혈청 총 T4가 감소하는 경우

혈청 총 T4치가 감소하는 경우로는 갑상선기능저하증 이외에도 결합단백의 감소, T4의 결합단백 결합을 억제하는 약제 사용, 비갑상선질환 및 T3 투여 등이 있다.

⑤ 혈청 총 T3가 감소하는 경우  

혈청 총 T3의 약 85%는 말초조직에서 T4의 탈옥소화에 의해서 T3로 전환된 것이며 15% 정도만이 갑상서에서 직접 분비된 것이다. 따라서 혈청 총 T3치는 갑상선 기능 장애, 결합단백의 이상 이외에도 T4의 T3 전환을 억제할 수 있는 조건에 의해 큰 영향을 받는다.

(2) 유리 T4 지수(Free Thyroxine Index, FT4I)

총 T4치나 T3-레진섭취율의 결과만으로는 정확한 갑상선기능상태를 알 수 없고 유리 T4치의 측정이 필요해진다.

(3) 유리 T4 측정법

① 방사면역측정법

유리 T4 혹은 T3의 방사면역측정법은 측정원리면에서는 두 가지로 대별된다.

첫째는 2단계 측정법으로 비교적 정확하게 유리 T4를 측정할 수 있어 널리 쓰인다. 항 T4항체에 결합되는 T4의 양은 유리 T4의 양과 직접적으로 비례하고, 항 T4항체에 결합전 125I-T4의 양은 유리 T4의 양과 반비례한다.

두번째 방법은 항T4항체와는 결합하지만 T4-결합단백과는 결합하지 않는 125I-T4-유도체를 사용하는 것으로 한 번의 반응으로 측정이 가능한 장점이 있지만, T4-유도체가 알부민, 혈청단백 및 T4-자가항체 등과도 결합하므로 경우에 따라서는 부정확하다.

(4) 혈청 TSH 측정법

혈청 TSH는 방사면역측정법 또는 면역방사계수측정법으로 측정한다.

방사며역측정법은 측정예민도가 낮아서 정상의 하한치와 감소치 사이의 감별이 어렵다.

반면에 TSH의 β-subunit에 대한 단일클론항체를 이용하는 면역방사계수측정법 예민도가 0.5 uU/ml 또는 그 이하로 매우 높아 정상치와 감소치 사이를 정확히 구별할 수 있는 장점이 있다.

(5) TRH 자극시험(TRH Stimulation Test)

2) 종양표지자(Tumor Marker)

종양세포에서 분비하거나 종양세포로부터 탈락되는 물질을 혈청이나 체액에서 예민하게 측정할 수 있다면 조기진단에 도움이 된다. 이를 종양표지자라 하고 종양태아항원 호르몬, 효소, 단백질 등으로 분류되며, 대부분 방사면역측정법으로 예민하게 측정한다. 이상적인 종양표지자는 100%의 예민도와 특이도를 가져야 한다.

종양표지자의 임상이용

1. 암의 선별검사
2. 암 진단의 보조적이 방법
3. 치료 효과의 경과 관찰
4. 치료 후 암의 재발 진다.

3. 방사면역측정법 키트의 선택

1) 키트 선택 시 고려할 사항

정확도와 정밀도, 필요한 기구와 장비, 검체량, 검사과정과 시간, 검체 취급상 주의점 등을 비교한다.

2) 키트의 평가

평행성 검사는 고농도 검체의 희석곡선이 표준곡선과 평행하는지 그리고 표준곡선 전범위에 걸쳐 직선성이 있는지를 보여준다. 평해성이 있다는 것은 희석혈청을 측정한 결과도 정확할 것임을 의미한다.

평행성 검사와 회수율 검사가 비슷하지만 근본적인 차이가 있다. 회수율 검사가 측정 시스템의 정확도를 조사하는 반면 평행성 검사는 방법의 타당성을 조사하며 검체와 표준물질의 반응양식이 같은지 보는 것이다. 회수율 검사에서 측정물질 양은 다른 방법으로 정량한 값이지만 평행성검사에서 희석전검체값은 임의로 지정하거나 그 키트로 측정한 값이다. 평행성은 좋아도 회수율이 나쁜 경우가 있다.

4. 방사면역측정법과 비방사면역측정법(Non-isotopic Immunoassay)의 비교

비방사면역측정법의 개발은 근본적으로 방사능에 대한 우려 때문이다. 그러나 방사면역측정법에서 방사능 위험은 실제보다 과장되는 경향이 있다.

일상검사에서 소모하는 125I는 수 uCi를 넘지 않고, 검사 중 방출되는 양도 총사용량의 1% 미만에 불과하다. 보통 규모의 핵의학검사실에서 한 달간 사용하는 125I 최대량은 약 1mCi로 이 기간에 검사자의 집적선량은 흉부 X선 1회 촬영보다 훨씬 낮다. 따라서 설령 검사 중에 125I이 유출되더라도 건강상의 위험보다 오히려 정밀도와 예민도 저하 등 측정결과에 미치는 영향이 더 큰 문제가 된다.