표적화 방사핵종 치료 - 2. PRRT

2. PRRT

1) 소마토스타틴 수용체 발현 종양

(1) 이론적 근거

펩티드는 수용체와 결합하여 소화기나 신경조직에서 신호조절 물질 역할을 한다. 그런데 특정한 종양세포에서도 이러한 수용체가 과발현되는 것이 알려져 있다.

특히 소마토스타틴 수용체가 신경내분비종양 대부분에서 과발현된다는 것이 알려진 이래, 소마토스타틴 수용체와 결합하는 펩티드를 이용하여 해당 암종을 진단하고 치료하려는 연구가 함께 발전하였다.

 

(2) 병태생리와 병기  

신경내분비종양은 원발종양이 기원하는 부위에 따라 기능적 특징과 임상 증상이 다르지만, 조직화학적 특성과 세포 내 분비과립 여부 등에 따라 생물학적 특성과 예후가 유사하다. 따라서 일반적인 TNM 병기보다는 조직학적 및 임상적 증상을 바탕으로 분류하며, 주로 세계보건기구에서 제시하는 분류를 사용한다.

2010년 개정 WHO 분류는 모든 신경내분비세포종을 악성으로 간주하고, 종양의 분화와 함께 세포 증식능에 따른 등급을 강조하였다.

그러나 여전히 신경내분비종양 분류에 통일성과 재현성이 부족하여 임상 의사들이 효과적인 진단과 치료에 어려움을 겪고 있으며 병기 사용에 대해서도 논란이 많다.

 

2) 신경내분비종양의 진단

(1) 생화학적 표지자 

신경내분비종양에 특이적인 생화학적 표지자를 간단하고 정확하게 측정할 수 있다면 진단뿐 아니라 치료 효과를 판단하거나 예후를 예측하는 지표로 활용할 수 있다.

기능성 신경내분비종양 : 5-HIAA

크롬친화세포 : CgA

췌장 신경내분비종양(인슐린종, 가스트린종, VIPoma 등) : 증상과 관련된 물질

 

(2) 영상 진단 

구조적 영상은 우수한 해부학적 정보를 제공해 주지만 1 cm 미만의 작은 종양은 잘 찾지 못한다. 또한 전신을 촬영하지 않기 때문에 원발부위 미상 신경내분비종양의 원발부위를 찾기 어렵고, 신경내분비종양의 예후에 대해 충분한 정보를 제공하지 못한다.

 

(3) 핵의학 영상 

소마토스타틴 수용체 영상은 신경내분비종양 진단 성적이 우수하여 수 mm에 불과한 종양도 찾을 수 있다.

전신을 한꺼번에 평가할 수 있으므로 타 장기에 전이된 병변을 확인하여 병기 설정 및 치료 방침 결정에 도움을 준다.

또한 소마토스타틴 유사체가 종양에 섭취되는 정도와 종양의 예후가 밀접하게 관련되어 있으므로, PRRT를 적용할 수 있는 환자를 미리 선택하거나 치료반응을 예측할 수 있다.

따라서 소마토스타틴 수용체 발현 정도를 평가하는 기능적 핵의학 영상이 신경내분비종양의 진단과 치료에 반드시 포함되어야 한다.

 

3) 신경내분비종양의 치료

신경내분비종양은 근치적으로 치료할 수 있는 유일한 방법은 외과적 절제이며, 병의 진행 정도, 국소 침범 범위 및 원격전이 여부를 고려하여 치료방법을 결정한다. 그러나 신경내분비종양은 초기에는 대부분 증상이 없어서, 임상적으로 진단되었을 당시에 수술적 절제가 불가능하거나 원격전이를 동반하는 경우가 많다. 그러나 수술적 절제가 불가능한 전이 종양도 적극적으로 치료하면 생존율을 증가시킬 수 있고, 기능성 종양이 유발하는 증상을 조절하여 삶의 질을 개선할 수 있다.

약물치료는 수술적 절제가 불가능한 신경내분비종양 환자를 대상으로 종양에서 분비하는 호르몬이 유발하는 증상들을 완화하고, 종양의 성장과 확대를 억제하는 것을 목적으로 한다.

기존의 세포독성 항암화학치료제나 외부조사 방사선치료는 신경내분비종양에 대해 치료 효과가 높지 않은 것으로 알려져 있다.

따라서 수술 절제가 불가능하거나 타 장기에 전이된 진행성 신경내분비종양 환자를 적극적으로 치료할 수 있는 새로운 치료법이 요구된다.

 

(1) 약물치료 

Strptozotocin을 기본으로 하여 fluorouracil 또는 doxorubicin을 병용 투여하거나, temozolamide와 혈관신생 억제제 또는 capecitabine을 함께 사용한다.

표적 치료제는 sunitinib(multi-targeted tyrosine kinase inhibitor)과 everolimus(mTOR inhibitor)가 신경내분비종양 환자를 대상으로 치료효과를 인정받았다.

 

(2) 중재방사치료 

최근 치료용 방사핵종(Yttrium-90, 90-Y)을 작은 입자(resin or microsphere)에 붙여서 경동맥 색전 시에 함께 투여하는 방사 색전술이 도입되었다. 방사 색전술은 유해효과가 적어서 치료 순응도가 좋으며, 치료반응과 함께 환자의 삶의 질 또한 개선하는 효과가 우수하였다.

 

4) 펩티드수용체 방사핵종 치료

(1) 치료원리 

소마토스타틴 수용체를 과발현하는 암종은 주로 sst2와 sst5가 많이 발현된다. 소화기 신경내분비종양은 발현되는 아형이 매우 상이하지만, sst type 2A(sst2A)가 전체 종양의 80~90%에서 발현이 된다. 따라서 주로 sst2에 높은 친화도를 갖는 소마토스타틴 유사체를 사용하여 진단용 및 치료용 방사성의약품을 합성한다.

PRRT는 소마토스타틴 유사체에 치료용 방사핵종을 표지하여 소마토스타틴 수용체를 과발현하는 암종을 선택적으로 치료하는 핵의학 치료법이다.

PRRT는 소마토스타틴 유사체를 표적화하기 위한 목적으로 소량만 사용하므로 고용량 옥트레오티드 치료에서 나타날 수 있는 유해효과가 거의 나타나지 않는다. 또한 방사핵종이 방출하는 에너지를 이용하여 치료하므로 소마토스타틴 수용체를 발현하지 않는 암세포도 방사성의약품이 도달하는 입자 범위 내에 위치하게 되면 함께 치료되는 효과를 기대할 수 있는 장점이 있다.

치료용 방사성 핵종은 알파 입자, 베타 입자, 오제 전자 등을 방출함으로써 표적하는 세포에 에너지를 전달하여 치료 효과를 얻는다. 그중에서 베타 입자를 방출하는 핵종은 종양세포에 전달하는 에너지가 충분하고, 방사성의약품 합성에 적합한 특성을 가져서 가장 많이 사용된다.

베타 입장 방출 핵종으로 이트륨-90 (Yttrium-90, 90Y)과 루테튬-177 (Lutetium-177, 177Lu)이 있으며, 환자의 전신 상태와 종양 부담 등을 고려하여 선택한다.

알파 입자를 방출하는 방사핵종은 베타 입자보다 방출하는 에너지가 커서 치료 효과가 큰 반면, 입자 범위가 매우 짧으므로 정상 조직에 미치는 영향이 거의 없다. 알파 방출핵종을 안정적으로 생산하는 시설과 방사성의약품 합성 및 표지 방법 연구가 뒤따르면 향후 새로운 방사성의약품 개발이 가능할 것으로 기대된다.

 

(2) PRRT의 개발 배경 

초기에는 111In-DTPA-octreotide를 사용하여 임상시험을 시작하였다. 그러나 111In-DTPA-octreotide는 오제 전자를 이용하기 때문에 충분한 치료 효과를 얻기 어렵고, 오히려 선량을 높여 투여하는 바람에 골수 독성이 빈번하게 발생하여 최근에는 거의 사용하지 않는다.

NETTER-1 study는 midgut에서 기원한 고분화전이성 신경내분비종양 환자에게 177Lu-DOTA-TATE (Lutathera®)를 투여하여 치료한 환자군과 소마토스타틴 유사체를 단독으로 사용한 대조군의 치료결과를 비교하였고, 환자군에서 무진행생존(progression free survival) 중앙갑싱 유의하게 증가하였다.

 

(3) 치료의 실제 

① 환자의 선택

치료 전에 반드시 소마토스타틴 수용체 영상을 시행하여 소마토스타틴 수용체 발현 여부를 확인한다.

② 치료 프로토콜

PRRT용 방사성의약품 합성에 사용되는 펩티드는 종양을 표적하여 추적하기 위한 목적으로 미량 사용하며, 1회 치료 시 소요되는 양은 177Lu 기반 PRRT 100~200 ug (최대 250 ug), 90Y 기반 PRRT 100~150 ug이다.

PRRT는 환자의 상태와 방사성의약품의 종류에 따라 투여 용량, 치료 시기 및 간격 등을 조절하여 치료한다. 대개 치료면적당 3.7~6 GBq을 투여하며, 질병 진행이 없으면 3~6개월 간격으로 PRRT 치료를 반복한다.

기능성 신경내분비종양은 종양세포가 파괴되면서 호르몬이 갑작스럽게 혈중으로 방출되어 여러 증상을 유발할 수 있으므로, 분비되는 호르몬의 종류와 증상에 따라 적절히 치료한다.

광범위한 간 전이암이 있거나 간기능이 저하되어 있는 환자는 PRRT 치료 직후 간독성이 발생할 수 있으므로 치료 전후 간기능 검사를 시행한다.

신독성을 예방하기 위해 적당한 방법을 사용할 수 있으며, 이 중 리신과 아르기닌을 혼합한 아미노산 주사액이 가장 흔히 사용된다. 혼합 아미노산 50 g을 생리식염수 2 L에 준비하고, 방사성의약품 투여 30분 전부터 투여하기 시작하여 투여가 종료된 후 4시간까지 천천히 투여한다.

 

(4) 치료 안전성 

방사핵종 치료는 표적을 발현한 암세포만 선택적으로 치료하므로 정상 세포에 미치는 영향이 적다. 또한 암세포를 표적하기 위해 사용하는 의약품의 양이 피코나 펨토몰 수준으로 극히 미량이므로 약리적 효과를 나타내는 경우는 드물다. 방사성의약품이 우리 몸에 들어가서 분포하고 제거되는 경로에 따라 결정 장기가 정해지므로 방사핵종 치료의 유해효과는 방사성의약품이 갖는 약동학적 특성에 의해 결정된다.

PRRT의 치료 부작용은 급성 유해효과와 방사선 독성에 의한 지연 효과로 나눌 수 있다.

급성 유해효과는 PRRT 투여 직후 또는 며칠 이내 발생한다. 이러한 급성 유해효과는 대개 일시적이며 대증 요법으로 조절한다.

방사선 독성은 정상 조직에 흡수된 방사선으로 인해 발생하며, 소마토스타틴 유사체의 약동학 특성을 고려할 때 신장과 골수가 결정 장기가 된다. 골수 억제와 같은 심각한 혈액학적 독성은 드물고, 가벼운 정도의 골수 억제는 치료 4~6주 뒤에 발생하였다가 회복된다.

① 혈액학적 독성

방사성 표지 펩티드가 혈액 내에서 순환하면서 골수에 일정량 이상 방사선량이 흡수되므로 혈액학적 독성이 나타날 수 있다. 그러나 대부분 그 정도가 심하지 않고, 적절한 치료 후 회복된다. 3~4등급 이상의 심각한 혈액학적 독성은 약 10~13%에서 발생하며 대부분 회복된다.

한편 PRRT 후 골수형성이상증후군(myelodysplastic syndrome, MDS)이 보고된 적이 있다. 개발 초기에 사용하였던 111In-DTPA-octreotide는 비교적 빈번하게 MDS가 발병하였는데, 최근 사용하는 PRRT용 방사성의약품은 111In-DTPA-octreotide에 비해 집적선량이 현저히 낮으며, MDS가 발병한 경우가 드물다.

177Lu-DOTA-TATE나 90Y-DOTA-TOC 치료 후 MDS가 발병한 환자들은 대부분 PRRT 치료 전에 항암화학치료나 방사선치료를 받은 적이 있어서, MDS와 방사선 독성의 직접적인 인과관계를 규명하기 어렵다. 또한 PRRT의 방사선 독성을 평가할 만한 장기적 관찰 연구가 부족한 상태이므로 향후 꾸준한 관찰 연구가 요구된다.

② 치료 프로토콜

방사성 표지 펩티드는 콩팥에서 대부분 제거되어 소변으로 배설되나, 일부는 콩팥 세뇨관 세포를 통해서 재흡수된다. 이때 방사선에 의해 신독성이 발생하며, 신독성의 정도는 PRRT에 사용되는 방사핵종의 물리적 특성과 관련이 있다.

111In이 방출하는 오제 전자는 조직 내에서 방사선이 도달할 수 있는 거리가 약 5 mm정도에 불과하여 세관 세포에서 재흡수되더라도 방사선에 민감한 사구체에 영향을 미치지 않는다.

그러나 177Lu나 90Y 같은 베타 입자 방출 핵종은 입자 범위가 충분히 길기 때문에 사구체에 방사선 독성을 나타낼 수 있다.

PRRT의 결정 장기인 콩팥에 발생하는 독성을 줄이기 위해 여러 방법들이 개발되었으며 이들을 실제 환자치료에 적용한 결과는 매우 고무적이었다.

특히 아르기닌과 리신을 동시 투여하면 방사성 펩티드가 콩팥에서 재흡수되는 것을 효과적으로 줄일 수 있다. 그러나 아미노산을 동시에 투여하여도 90Y 표지 펩티드를 사용한 PRRT에서는 신독성이 비교적 자주 발생한다. 이는 90Y이 에너지가 크고 입자 범위가 길어서 사구체에 미치는 영향이 크기 때문이다. 아미노산을 병용 투여하였을 때 90Y-DOTA-TOC는 체표면적당 최대내성용량은 7.4 GBq/㎡으로 추정되었으나, 실제로 7.4 GBq/㎡ 이하를 투여하였을 때에도 지연성 신독성이 보고된 바 있다.

신독성을 효과적으로 감소시키기 위해 아미노산 투여 방법 이외에도 신독성을 줄이는 약제들을 함께 투여하는 방법을 고려할 수 있다. 유리기 소거제나 Amifostine은 외부조사 방사선치료 시에 투여하면 방사선 독성을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 또한 젤라틴 기반 혈장증량제를 아미노산과 함께 투여하였을 때에도 신독성이 감소하는 것으로 보고되고 있다. 이러한 약제들은 방사선 독성을 감소시키는 기전이 각각 다르므로 아미노산 혼합 투여와 함께 사용하면 상승효과를 기대할 수 있다. 

③ 간독성

PRRT 치료대상이 되는 환자들은 대부분 간에 미만성 내지 다발성 전이암을 같이 가지고 있는 경우가 많다. 또한 펩티드가 간세포에서 대사되기 때문에 방사성 표지 펩티드가 정상 간세포에 흡수되는 양이 많다.

90Y나 177Lu 기반 PRRT 치료를 하였을 때 간독성이 발생하는 경우는 드물고, 발생하더라도 증상이 경미하고 일시적이어서 대부분 회복이 가능하였다. 이는 간세포는 방사선 민감성이 낮고, 방사선에 의해 파괴되더라도 재생능력이 뛰어나기 때문이다.

 

(5) 치료 효과 

PRRT 시행 후 객관적 치료반응을 보이지 않더라도 기능성 신경내분비종양에서 분비되는 펩티드 호르몬을 감소시키는 효과가 있을 수 있다. 이러한 생화학적 반응은 설사, 홍조, 통증과 같이 불편한 증상을 줄이고, 환자에게 필요한 옥트레오티드 용량을 줄여서 고용량 옥트레이드 치료에서 나타날 수 있는 유해효과를 감소시킨다. 결과적으로 환자들의 체중이 증가하고 수행능력이 호전되는 등 삶의 질을 개선시키는 효과가 크다.

2017년 발표된 NETTER-1 study에서 177Lu-DOTA-TATE (Lutathera®)는 약 18%의 환자에서 객관적 치료반응을 보였고, 대조군에 비해 무진행 생존을 유의하게 증가시켰다.