알파핵종 표적 치료

1. 서론

알파방출 방사성 동위원소는 암치료의 측면에서 기존의 베타 방출 방사성 동위원소보다 많은 물리적 장점을 가지고 있다.

(1) 알파핵종은 고밀도의 전리작용을 나타낸다. 조직에서의 비정이 40~80 ㎛이며, 이것은 베타방출핵종의 3,000~6,000 ㎛보다는 적은 값이다. 그래서, 유효 치료 범위가 몇 개의 세포수준이기 때문에 세포나 미세전이 수준의 치료에서는 알파방출 핵종이 최적이라고 할 수 있다. 조직에서의 비정이 짧기에 주변 장기로의 비특이적 방사선피폭이 줄어들게 되고, 알파핵종의 경우 LET가 높게 나타난다. 알파방출핵종의 LET는 100 keV/㎛ 정도로 베타 방출핵종의 0.2 keV/㎛에 비하여 큰 값을 갖게 된다.

(2) 알파방출핵종은 종양의 이중 가닥의 DNA 파괴를 가능케하여서, 베타 입자와 비교하여 1,000배 이상의 강력한 치료효과를 보인다.

(3) 알파핵종 표적 치료의 또 다른 장점은 세포주기나 저산소상태와 관계없이 일정한 치료효과를 기대할 수 있다는 것이다.

일부의 알파핵종은 발생기로 활용이 가능하기 때문에, 용출해서 사용할 수도 있다. (68Ga, 82Rb)

일부 알파 방출 핵종에서 배출되는 감마선은 체내 분포 분석이나 영상 검사가 되기에 적절하게 적용할 수 있다. 이런 알파 방출 핵종이 영상 검사에 활용될 수 있을 경우에는 치료 전에 환자별 약동학적 평가 및 체내 분포를 평가할 수 있기 때문에 상당히 유용하다.

 

2. 알파핵종 치료 방사성 동위원소의 특성

1) 211At

조직에서 55~70 ㎛로 비정이 짧고, 97 keV/㎛로 평균 LET가 높기 때문에 방사성 핵종 치료에 적합하다.

211At 붕괴 과정에서 211Po 딸핵종이 77 keV와 97 keV의 X선을 방출하기 때문에 감마영상과 약동학 연구가 가능하다.

211At은 사이클로트론을 이용하여 자연계에 존재하는 비스무스 표적에 22-28 MeV 알파선을 조사하여 207Bi(alpha, 2n)211At 반응으로 생산된다.

임상시험도 이루어져서, Zalutsky 등은 앞에서 기술한 2단계 표지법을 이용하여 tenascin을 표적하는 단클론항체 81C6에 211At을 표지하였다. Tenascin은 정상 뇌조직에서는 발현하지 않고 사람뇌교종 세포주에서만 과발현하기 때문에 tenascin을 표적하는 단클론 항체도 이에 결합하는 성질을 보인다. 이 항체에 211At을 표지하고 나서 면역반응성도 유지되었으며, 1상 임상시험이 재발한 악성 뇌교종 환자에서 시작되었다.

 

2) 212Bi

212Bi는 반감기가 1.01시간으로 짧고, 224Ra 발생기에서 생산이 가능하다.

발생기는 기체를 제거 가능하거나 밀봉된 형태이어야 하는데, 이는 딸핵종 중 하나가 220Rn과 같은 방사능을 가지는 기체이기 때문이다.

일반적인 DTPA를 사용한 킬레이터로 212Bi를 이용할 경우 생체내 안정성이 취약하기에 주로 복강 내 주입이나 림프관 내 주입 등의 형태로 사용된다.

새로운 킬레이트 물질인 DOTA 화합물은 212Bi 표지 방사선면역 화합물의 안정성을 개선시켰다. 그러나, 복잡한 킬레이트법을 적용하려 해도 212Bi의 짧은 물리적 반감기의 한계가 있어서 어려움이 있다.

212Bi 표지 항체를 이용한 전임상 연구들은 수행되어져 왔다. 백혈병치료를 위하여 Tac을 표적하는 212Bi 표지 단클론 항체 치료도 진행되어 왔다. 그러나, 종양에 충분한 항체가 도달하기 전에 방사성핵종의 붕괴가 일어나기 때문에 새우지에서의 치료반응에는 제한이 있다.

 

3) 213Bi

0.76 시간이라는 213Bi의 짧은 반감기 때문에 225Ac를 모핵종으로 하는 발생기가 고안되었다.

용출 이후에 약 300분이 지나면 딸핵종과 225Ac는 영년 평형에 도달하게 된다.

골수 백혈병에서 213Bi 표지 CD33 표적 인간화 단클론 항체인 HuM195을 이용한 방사면역치료의 임상시험이 진행되었다.

뇌교종 환자를 대상으로 213Bi을 이용하여 치료를 위한 임상시험이 이루어졌다.

최근에는 90Y/177Lu-DOTATOC에 효과를 나타내지 않는 신경내분비 종양에서 213Bi-DOTATOC을 주사하였을 때 종양에 섭취되는 것이 관찰되며, 치료 효과가 모든 환자에서 관찰되었다.

 

4) 225Ac

225Ac의 경우 치료용 방사성 동위원소로 고려될 수 있는 몇 가지 특성이 있으니

(1) 비정이 짧아서 조직 내 수 개의 세포 정도로 알파선이 방출되고,

(2) 고 LET 동위원소여서 알파선이 주행하는 경로에서 강력한 치료효과를 가지게 되고,

(3) 10일 정도의 반감기를 가지고 있으며,

(4) 네 개의 알파핵종을 방출하는 딸핵종이 있기 때문에 치료가 극대화될 수 있다.

225Ac의 치료효과는 213Bi과 비교하였을 때 1,000배 더 높은 장점이 있으나, 다양한 성질의 딸핵종이 붕괴 과정에서 생겨 표지화합물에서 떨어질 수 있으나 반감기가 극히 짧아 알파입자 방출의 99%가 표지된 항체에서 일어나 실용적으로 문제가 없다.

최근 진행된 연구에 따르면 28명의 진행 전립선암 환자를 대상으로 PSMA를 표적하는 225Ac617PSMA을 이용하여 알파표적 치료를 시행하였따. 617PSMA에 225Ac를 표지할 때 장점으로는 세포내부로 전달이 된다는 점, 며칠 동안 종양 내에 머무른다는 점, 결합되지 않은 약제는 빨리 체외 배출되며, 신장에 섭취가 많지 않다는 점이 있다.

골수의 독성은 225Ac 617PSMA 치료량과 관계가 뚜렷하지 않았으나, 침샘에서는 치료량과 상관있는 독성이 관찰되어 입안 건조 같은 증상이 나타나서 추후에는 침샘 보호 전략도 필요할 것으로 생각된다.

 

5) 223Ra

223Ra은 반감기가 11.4일이고, 225Ac처럼 여러 번의 알파붕괴가 일어난다. 또한 225Ac처럼 223Ra 발생기도 개발되어 있다.

223Ra을 사용할 경우 생체 내 분포를 알지 못하는 기체 부산물인 219Rn가 생기는 것이 약점으로 생각된다.

또한 223Ra을 효과적으로 결합하는 적절한 킬레이터가 많지 않은 것과 딸핵종이 생기는 것도 고려해야 될 점이다.

 

3. 알파핵종 표적 치료의 제한점

알파핵종 치료는 몇 가지 제한점으로 인하여 현재 임상 사용은 제한적이다.

(1) 알파핵종은 화학적 결합이후에도 붕괴를 통하여 딸핵종들이 결합을 벗어나게 되어 심각한 독성을 일으킬 가능성이 있다.

(2) 또한 킬레이터와의 결합이나 방향족과의 결합이 복잡하게 이루어지는 것이 단점이다. 알파핵종이 붕괴를 해가면서 킬레이터가 딸핵종을 제대로 잡고 있지 못하여 이탈할 수 있다.

(3) 알파핵종 붕괴는 좁은 공간에 고에너지 방사선이 집중을 가져와서 심각한 방사선 분해(radiolysis)가 생긴다. 방사선 분해는 단백질 변성을 가져와서 단클론 항체의 경우 면역 결합능을 잃게 될 수도 있다.

(4) 현재 알파핵종 치료가 상업적으로 널리 활성화 되지 않은 점과 방사선 안전에 관해 익숙지 않은 점이 다른 제한점들이다.

 

4. 알파핵종 표적 치료의 내부 선량 평가

 

5. 알파핵종 치료와 관련된 방사선 안전관리

알파핵종은 투과성이 낮기 떄문에 외부에 있는 알파핵종의 방사선은 표피층 이하를 통과하지 못한다. 그렇기 때문에 알파핵종의 외부피폭은 큰 문제가 되지 않는다.

그러나 내부에 피폭이 될 경우 피부와 같은 방어막이 없기에 알파 에너지가 살아 있는 조직에 영향을 미치게 된다. 특히 라돈 가스와 폐암과의 상관관계는 잘 알려져 있다.

내부피폭의 위험 때문에 알파방출핵종의 작업 중 허용 오염 수준은 베타방출핵종과 감마방출핵종보다 훨신 적은 양이다.

또한 오염과 공기 중 알파핵종의 유출을 최소화하기 위하여 특수 감시 장비와 설비가 필요하다.