표적화 방사핵종 치료 - 3. PSMA therpay

3. PSMA therapy

1) 전립선암

(1) 전립선암의 역학

우리나라는 전립선암이 2013년 현재 남성암 발생 5위이나, 지난 15년간 연평균증가율이 13.4%에 달할 정도로 급격하게 증가하고 있다.

우리 사회가 급격히 고령화되고 생활과 식습관이 서구화되면서, 전립선암이 빠르게 늘어나는 것으로 새악된다. 또한 전립선특이항원검사, 경직장 초음파 등 진단 기술이 발전하면서 조기에 발생되는 전립선암이 늘어나는 것도 한 원인으로 생각된다. 이러한 추세는 당분간 지속될 전망이어서 향후 전립선암이 국민 보건에 큰 부담으 될 것으로 예상된다.

 

(2) 전립선암의 진단  

핵의학 영상은 전립선암의 재발을 진단하고 전이암을 국소화하는 데 유용하다.

전립선암이 가장 많이 전이하는 장기가 뼈이므로 지단 당시 병기가 높거나 재발을 의심하는 환자에게 99mTc-phosphonate 뼈 스캔을 시행할 것을 권장한다.

PET은 영상 해상도가 우수하여 일반 스캔보다 전이암을 찾는 진단 성적이 좋다. 그러나 일반 고형암 진단과 치료에 널리 사용하는 FDG PET는 전립선암의 진단과 병기 설정에는 제한이 많다. 최근 전립선암에 특이적인 PET용 방사성의약품이 개발되었으며, 이들은 주로 생화학적 재발 부위나 전이성 전립선암을 진단하고 병변을 국소화하는 성적이 우수하다. 전립선암 특이적 PET용 방사성의약품 가운데 몇 가지는 미국 FDA에서 사용 승인을 받았으며 많은 방사성의약품들이 현재 개발 중이다.

 

(3)  전립선암의 치료

국소 전립선암은 PSA를 모니터링 하면서 관찰하거나, 근치적 목적 수술 및 외부 방사선 조사치료를 시행한다.

전이성 및 진행성 전립선암은 수술적 제거만으로 완치하기 어려우므로, 방사선 치료와 남성호르몬 억제치료(androgen deprivation therapy, ADT)를 병행한다.

한편 근치적 치료 이후 재발한 전립선암은 증상 조절과 암 성장 억제를 위해 호르몬 치료를 시행할 수 있다. ADT는 치료 효과가 뛰어나지만 시간이 경과함에 따라 암세포가 저항성을 획득하는 경우가 많다. 이처럼 ADT 시행 중에 혈중 테스토스테론이 낮음에도 불구하고 전립선암이 계속 성장하는 것을 치료불응성 또는 거세저항성 전립선암(castration-resistant prostate cancer, CRPCa)이라고 한다.

전립선암이 가장 흔하게 전이되는 장기는 뼈이며, 전이암이 유발하는 통증과 골격계 관련 합병증이 향후 환자의 삶의 질에 큰 영향을 미친다. 따라서 뼈전이와 관련된 골격계 관련 합병증을 줄이기 위해 비스포스포네이트를 사용하며, 최근에는 파골세포의 활동성을 조절하는 티로신 키나아제나 nuclear facotr k-B lingand 표적 단클론항체가 개발되어 쓰이고 있다.

라듐(Ra-223, Xofigo®)은 알파 방출 방사성 핵종이며 뼈전이 전립선암 환자를 대상으로 미국 FDA 승인을 받았다. 뼈전이 전립선암 환자를 대상으로 한 무작위 배정 3상 임상시험 결과, 다륨은 골격계 관련 합병증뿐만 아니라 전체생존을 늘리고 사망위험률을 감소시키는 효과가 있었다. 그러나 라듐은 전립선암 특이적 치료제가 아니므로 뼈 전이를 제외한 연부 장기 전이암 치료에는 효과가 없다.

 

2) 전립선특이막항원 표적치료

(1)  이론적 근거

PSMA는 정상 전립선 상피세포뿐만 아니라 전립선 암세포에 존재하는데, 특히 분화도가 나쁘거나 고등급이거나 전이성 또는 거세저항성 전립선 암세포일수록 발현량이 비레하여 증가하는 특성을 보인다.

PSMA는 리간드와 결합한 후 세포내로 내재화되며, 이후 상피세포에서 분비되지 않기 때문에 혈중에서 검출되지 않는다. 또한 세포외 영역이 커서 이를 표적할 수 있는 항체나 리간드 등을 개발하기 쉽다.

이처럼 PSMA는 표적으로 적합한 성질을 가지고 있어, 초기에는 펩티드 기반 유도체와 항체가 개발되었고 최근에는 기질 구조가 유사한 urea, phosphorous 기반 glutamate 유도체들이 진단 및 치료용 PET 방사성의약품으로 개발되고 있다.

 

(2)  PSMA 리간드 PET 영상

PSMA 리간드 PET은 근치적 수술 이후 예상하지 못한 부위에 전이된 림프절이나 원격 부위 전이암을 예민하게 발견할 수 있고, 외부조사 방사선치료 시 치료계획 수립에 이용할 수 있다.

임상 연구 결과 18F-표지 PSMA 리간드([18F]fluciclovin, [18F]FACBC) PET이 재발성 또는 전이성 전립선암 진단 성적이우수하여 전립선암 재발이 의심되는 환자 대상으로 FDA에서 사용을 허가받았다. 현재 2세대 18F-표지 PSMA 리간드들이 개발되고 있으며, 1세대에 비해 친화도가 좋고 영상의 질이 우수할 것으로 기대된다.

 

(3)  PSMA 표적치료용 방사성의약품

방사성의약품을 개발하기 위해서는 적합한 표적이 존재하여야 하고, 표적과 결합하는 프로브를 합성하고 표지할 수 있는 방법이 있어야 한다.

전립선암을 대표하는 생물표지자인 PSA는 스크리닝과 추적 관찰 등의 목적으로 적합하지만, 양성 전립선 질환과 감별이 어렵고 거세저항성 전립선암에서는 종양부담을 대표하지 못하고 예후와 관련성이 없다.

반면 PSMA는 PSA와 달리 전립선 상피세포에서 분비되지 않고 리간드와 결함한 뒤 내재화되므로 영상 및 치료용 표적으로 적합한 특성을 갖추고 있다. 또한 PSMA는 단백질의 3차원 입체 구조가 밝혀져 있고 중요한 약효능을 발현하는 화학적 구조가 잘 알려져 있다.

초기에는 I-131을 표지한 PSMA 리간드들이 연구되었으나, 최근에는 방사핵종과 약역학적 특성을 개선한 Lu-177 표지 PSMA 방사성 리간드 치료(radioligand therapy, RLT)들이 우위를 차지하고 있다.

PSMA 리간드를 이용한 표적치료는 유해효과가 비교적 경미하고, 3~4등급 이상 독성은 드물게 나타난다. PSMA-617은 독일 다기관 후향 임상시험 결과 주로 혈액학적 독성이 보고되고 있으며, 특히 이전에 Ra-223 치료를 받은 적이 있는 사람들에게서 3~4등급 혈액학적 독성이 다빈도로 발생하였으나, 신독성은 발생하지 않았다.

PSMA I&T 표적치료는 3~4등급 독성은 보고되지 않았고, 선량을 계산한 결과 골수에 흡수되는 평균선량이 PSMA 표적항체 치료(177Lu-DOTA-J591)에 비해 1/20 정도로 낮았다.

이외에도 PSMA가 생리적으로 섭취되는 침샘과 콩팥이 방사선에 의해 영향을 받을 우려가 있다. 그러나 아직까지 임상 전문가들 사이에서 방사핵종 치료의 누적선량 한도가 합의된 바가 없고, 장기적 유해효과가 보고되기 전이라서 참고할 사례가 많지 않다.

선량계산 연구 결과를 바탕으로 골수, 콩팥, 침샘, 눈물샘이 결정 장기이다.

PRRT의 사례처럼 콩팥을 보호하는 방법이 개발 중이며, 그중 PSMA inhibitor 2-(phophonomethyl) pentanedioic acid (PMPA)는 PSMA를 경쟁적으로 저해해서 신장 섭취를 줄여준다. 그러나 아직까지 PSMA 리간드 방사핵종 치료 후 신독성이 보고된 적이 없는데, PSMA 리간드가 콩팥에서 빨리 제거되어 상대적으로 평균흡수선량이 낮은 것이 그 원인으로 생각된다. 또한 PMPA는 종양의 PSMA 섭취를 같이 저해할 우려도 있으므로, PSMA 표적치료의 신독성과 보호방법에 대해서는 향후 많은 연구가 필요하다.

베타 핵종을 이용한 PSMA 표적치료는 몇 가지 제한점을 가지고 있다. 특히 미만성 뼈전이암이 있을 때 치료용량에 제한이 있을 수 있다. Lu-177은 에너지가 크지 않고 입자 범위가 1.5 mm 내외이기 때문에 뼈전이암이 소수일 때 주변 조혈 세포에 큰 영향을 주지 않는다. 그러나 미만성 뼈전이암이 동반된 경우에는 혈액학적 독성이 클 우려가 있으므로 많은 용량을 투여하기 어렵다.

이러한 단점을 극복하기 위해 알파 핵종 치료가 대두되고 있다. 아스타틴(At-211), 악티늄(Ac-255), 비스무트(Bi-213)와 같은 알파 핵종은 입자 범위가 50~100 ㎛에 불과하여 세포 특이적 방사선치료가 가능하다. 따라서 알파 핵종을 표지한 PSMA 리간드는 혈액학적 독성이 우려되는 환자에게도 비교적 높은 용량을 투여하여 충분한 치료효과를 기대할 수 있다.

최근 177Lu-PSMA-617 치료에 실패한 환자에게 225Ac-PSMA-617을 투여하여 치료 반응을 유도한 사례가 보고된 바 있다. 213Bi-PSMA-617을 이용하는 연구도 시작되고 있어서 향후 활발한 연구가 이어질 것으로 기대된다.