치매의 단백질병리 영상

(1) 아밀로이드 병리 영상용 방사성의약품

→ 아밀로이드 생체 영상을 위해서는 

1) 목표 물질인 베타아밀로이드에 높은 친화도와 선택적 결합성을 가지되,

2) 가능한 한 분자량이 작고(< 400 g/mol), 극성을 가지지 않으며,

3) 중간 정도의 지질 친화성(lipophilicity, logP:1~3)을 가지고 있어

4) 높은 뇌섭취율과 비특이적인 결합의 빠른 뇌제거가 기대되는 화합물이 요구된다.

 

→ [18F]FDDNP

인체에서의 첫 아밀로이드 영상은 [18F]FDDNP를 이용하여 얻었는데, [18F]FDDNP는naphthalene 유도체로 베타아밀로이드뿐만 아니라 신경섬유매듭(NFT) 모두에 결합하는 특징을 보여 최근에는 타우영상을 위한 방사성의약품으로 사용되고 있다.

 

→ [11C]PIB

[11C]PIB는 비극성의 thioflavin-T 유사체로 뇌-혈류 장벽을 통과하여 아밀로이드반에 높은 친화도와 특이성을 가지고 선택적으로 결합되며 [18F]FDDNP와 달리 신경섬유매듭과의 결합은 매우 낮다.

[11C]PIB는 현재 조직병리에 의한 확진을 제외하고는 아밀로이드 병리를 확인하는 데 골드 스탠다드로 사용되고 있는 아밀로이드 영상용 방사성의약품이다.

[11C]PIB의 국소적 분포는 전두엽과 측두-두정엽에서 가장 두드러진다. 반면에 소뇌에서의 섭취는 거의 없으며, 이는 사후 뇌조직 병리에서 관찰되는 아밀로이드반의 분포와 일치한다.

 

→ [18F]표지 화합물

[11C]PIB의 우수성에도 불구하고 11C의 짧은 반감기(20분)로 인한 사용의 제약으로 [18F]로 표지된 다양한 방사성 리간드가 계속 개발되고 있다.

[18F]flutemetamol, [18F]florbetapir, [18F]florbetaben

여러 가지 물리적·화학적 특징에도 불구하고 지금까지의 여러 스터디들의 결과를 보면 AD의 진단에서 진단정확도는 각 방사성의약품에 따라 차이는 없는 것으로 생각되며, [11C]PIB에 비하여 뇌백질의 비특이적 결합이 많은 편으로 영상대조도가 약간 떨어진다.

일반적으로 [18F]표지 화합물들의 경우 주사 후 약 80분 정도에서 특이적 결합과 비특이적 결합 비율이 일정하게 유지되고, 주사 후 90~110분 사이에서 가장 좋은 영상대조도로 정상과 알츠하이머병을 구분한다.

 

(2) 타우 병리 영상용 방사성의약품

→ [18F]FDDNP

인체에 처음으로 사용된 타우영상 방사성 추적자는 [18F]FDDNP이다.

[18F]FDDNP는 [11C]PIB와 함께 베타아밀로이드 영상용 방사성 추적자로 개발되었는데 AD의 뇌 조직에서 해마부위에 강한 침착을 보이는데 자가방사영상과 형광면역 영상을 비교하였을 때 타우병리와 [18F]FDDNP의 집적과 일치하는 소견을 볼 수 있다.

또한, 생체 영상에서도 [11C]PIB와 달리 베타아밀로이드 병리가 희박한 내측 측두엽에서 타우병리에 의한 높은 침착을 볼 수 있으나, 아밀로이드와 타우에 대한 선택적 결합의 특이도는 낮다.

 

→ 1세대 타우 영상용 방사성 추적자들

 

(3) 치매 환자에서 아밀로이드 및 타우 PET

→ Aβ의 집적

정상인의 경우 아밀로이드 PET 영상은 뇌백질의 청소율이 뇌피질에 비하여 느려 영상에서 대뇌의 뇌백질 구조와 교뇌 및 연수의 방사능이 두드러지게 보이며, 알츠하이머병 뇌에서는 피질에서의 Aβ의 집적에 의해 뇌백질에 비해서 섭취가 높거나 빗스하게 보인다.

Aβ의 집적은 기저측두엽(inferior temporal gyrus and fusiform gyrus)과 전대상회(anterior cingulate), 두정덮개피질(parietal operculum)에서 가장 흔하게 관찰되며, 후대상회와 쐐기앞소엽, 외측측두엽과 전두측두엽의 연합중추 등 대부분의 뇌피질에 광범위하게 Aβ의 직접이 진행된다.

반면, 일차운동감각질(precentral, postcentral)과 일차시각피질, 그리고 내측전두엽의 앞쪽에서는 Aβ의 침착이 상대적으로 적으며, 매우 일부의 환자들에서 내측측두엽과 기저핵에 Aβ의 직접을 보인다.

소뇌의 경우 알츠하이머병 치매의 진단 시에는 Aβ의 집적이 거의 발견되지 않는 뇌영역으로 아밀로이드 PET을 정량화하는 대부분의 경우 소뇌를 참고영역으로 설정하여 Aβ의 비특이적 섭취의 기준으로 삼아 Aβ 집적률(region to cerebellar standard uptake value ratio, SUVRcbl)을 구한다. 그러나, 소뇌에서도 알츠하이머병 치매가 아주 진행된 경우 소량의 Aβ 집적이 발견되기도 한다.

 

→ 타우의 집적

전형적인 AD 치매 환자에서 타우의 집적은 내측 측두엽과 측두-두정엽에서 가장 많이 관찰되며 이전의 신경병리연구의 결과와 일치한다. 알츠하이머병 환자에서 Braak의 신경원섬유매듭 진행 단계와 잘 일치하는 섭취분포를 보인다.

초기 알츠하이머병 치매 환자에서는 정상 노인에서 보이는 기저핵과 시상의 섭취 이외에 하측두엽에 타우에 의한 직접을 볼 수 있으며, 인지저하가 진행된 AD 환자의 경우 측두엽, 두정엽, 쐐기앞소엽, 전두엽 등 거의 모든 연합 피질 부위에서 높은 타우 단백 침착을 보인다.

단어를 잊어버리거나 반복적인 문장을 이야기하는 등의 언어장애를 주증상으로 하는 알츠하이머병의 아형인 로고패닉 진행성 실어증(logopenic variant of progressive aphagia, LvPPA)의 경우 언어 중추가 있는 왼쪽 뇌반구의 측두전두엽에서의 타우 침착이 높게 관찰된다.