테라노스틱스(Theranostics)

※ 테라노스틱스(theranostics)

→ 테라노스틱스(theranostics)는 치료학을 의미하는 therapeutis와 진단학을 의미하는 diagnostics의 합성어이다.

→ 최근 테라노스틱스는 포괄적 함의를 갖게 되어 다음과 같은 상황의 의료 기술을 포함한다.

① 한 번에 진단과 치료를 모두 가능하게 하는 기술 (예를 들면 항체-약물 복합체가 방사성 표지되어 치료와 진단을 동시에 수행할 수 있는 경우)

② 치료 후에 반응이 좋을 환자들을 선별하기 위한 치료 전 진단방법

③ 치료에 대한 반응 유무를 조기에 판정하여 치료효과를 예측하기 위한 진단방법, 이 경우는 치료 후 진단방법을 의미한다.

 

※ 방사성핵종 기반 테라노스틱스(Radionuclide-based thernostics)

1. 테라노스틱스 플랫폼의 직접 표적

→ 테라노스틱스의 개념 측면에서 가장 이상적인 방사성 핵종을 꼽으라고 하면 131I이 될 수 있다. 왜냐 하면 단일 핵종으로써 영상 및 치료가 동시에 가능하고 요오드 자체가 갑상선암에 선택적으로 섭취될 수 있기 때문에 굳이 표적에 집적하는 항체나 리간드를 표지할 필요도 없기 때문이다.

그러나 다른 암이나 질환에 위의 개념을 도입하기 위해서는 세포의 특정 항원이나 리간드를 선택적으로 표적할 수 있는 단백질이나 항체에 방사성핵종을 표지하는 것이 불가피하다.

→ 단백질 수용체 방사성핵종 치료(Peptide receptor radionuclide therpay)는 octreotide와 lanreotide 같은 소마토스사틴의 유사체에 방사성핵종을 표지하여 소마토스타틴 수용체가 과발현된 신경내분비 종양의 치료에 이용되어 왔다.

특히, 111In, 68Ga과 같은 방사성핵종을 소마토스타틴의 유사체에 표지하여 환자에 주입하면 SPECT, PET 영상을 통하여 소마토스타틴 수용체의 과발현 여부를 평가할 수 있다. 이러한 영상 기업으로 소마토스타틴 수용체와 같은 표적을 공유하는 치료용 방사성의약품의 효과를 미리 예측하여 적합한 환자를 선별할 수 있다. 최근 소마토스타틴 수용체 과발현이 확인된 수술 불가능한 위장관췌장 신경내분비종양 환자에서 소마토스타틴 유사체인 도타테이트(datatate)에 177Lu를 표지한 방사성핵종 치료제의 유용성과 안정성이 입증되었다. 

→ 종양의 특정 항원에 대한 단일클론항체도 종양조직에 방사성핵종을 선택적으로 전달하여 영상과 치료가 가능하다.

예를 들면, 항CD20 항체에 방사성핵종의 표지하여 CD20이 발현되어 있는 림프종에 사용이 가능함을 보였다.

최근에는 전립선특이 막항원(prostate-specific membrane antigen, PSMA)에 방사성핵종을 표지하여 조기에 전립선암의 전이여부를 평가하거나 전립선특이항원을 과발현하는 전립선 암조직에 치료용 방사성의약품을 집적하여 치료하는 기술이 임상에 활발히 사용되고 있다. 특히 이러한 전립선특이 막항원을 표적으로 한 방사성핵종 치료를 전이를 동반한 거세 저항성 전립선암(metastatic castration-resistant prostate cancer) 환자에서 매우 우수한 치료효과를 보인다.

 

2. 예비 표적(pretargeting)을 통한 테라노스틱스

→ 전립선특이 막항원처럼 종양조직에 매우 특이적인 일부 표적을 제외하면 종양의 특정 항원을 표적으로 하는 항체에 방사성핵종을 표지할 경우 극복해야 할 요소들이 존재한다.

기본적으로 방사성핵종이 표지된 항체가 혈관을 투과하여 종양조직에 확산 및 직접되기 위해서는 혈중에 고농도의 방사성의약품이 존재하여야 한다. 이러한 방사성의약품이 혈중에 체류하는 시간이 길어질수록 골수와 같은 방사선에 민감한 장기의 방사선 피폭량이 그만큼 늘어나게 된다. 이러한 한게점을 보완하고 방사성핵종 치료 효율을 높이기 위한 방법 중 하나로 예비표적화(pretargeting) 기술이 고안되었다.

→ 예비표적화 기술이란 먼저 종양 특이 항원과 방사성핵종이 표지된 물질 모두에 친화적인 일차 항체를 투여하여 종양을 미리 표적화 한 후 이차적으로 방사성핵종이 표지된 물질을 투여하는 기술을 뜻한다.

이때 혈중에 남아있는 일차 항체는 제거된 상태이므로 이차적으로 방사성핵종을 투여할 경우 종양에 결합되어 있는 일차 항체에 선택적으로 결합하게 된다. 이때 영상용 방사성핵종이 표지된 물질을 미리 투여하여 일차 항체의 분포 양상을 알 수 있고 이러한 분포양상을 고려하여 치료 계획을 세울 수 있다.

→ 스트렙타비딘-바이오틴(streptavidin-biotin) 결합을 이용한 접근법은 오래 전부터 연구가 시작되었고 임상에 적용된 대표적인 예비표적화 기술 중 하나이다.

3. 치료 반응 평가를 위한 테라노슽기 영상법

→ 방사성핵종 표적영상을 이용하면 비단 방사성핵종 치료 뿐만 아니라 기존 항암체, 신호전달 억제제(tyrosine kinase inhibitor)나 면역관문 차단제(immune checkpoint inhibitor)와 같은 표적항암제의 효과를 예측하고 환자를 선별하는 분야로의 확장도 가능하다. 이러한 항암제에서 표적영상이 도움이 될 수 있는 분야는

① 치료에 반응하는 환자의 선별

② 환자별 치료용량 최적화

③ 치료 부작용 예측 및 모니터링

④ 병합치료의 시점 및 병합치료의 종류 선별

→ 기존 항암제와 관련하여 decetaxel에 11C를 표지하여 치료과정에 해당 항암제의 종양 섭취 여부를 예측할 수 있음을 영상을 통해 증명하였다.

→ 한 연구에서는 erlotinib에 11C을 표지하여 [11C]erlotinib을 생체에 주입하면 PET 영상을 얻고 이 영상에서 EGFR exon 19 결손이 있는 암 조직에서 [11C]erlotinib 섭취가 높다는 것을 보여주었다.

최근 연구에 따르면 EGFR TKI 후보물질에 18F를 표지하여 EGFR 유전자 변이의 활성 정도를 영상화함으로써 비소세포 폐암 환자에서 신호전달 억제제의 반응여부를 예측하고 치료전후 유전자 변이 활성도의 변화양상을 PET영상으로 추적할 수 있다는 사실이 밝혀지면서 향후 관련 연구가 더욱 확대될 것으로 예상된다.

→ 대표적인 면역관문 중 하나인 계획된 세포사멸 리간드(programmed cell death ligand 1, PD-L1)를 표적으로 하는 항체에 111In을 표지하여 PD-L1 양성 종양뿐만 아니라 흉선이나 비장과 같은 면역기능과 밀접한 장기를 영상화하였다. 뿐만 아니라 PD-L1 영상을 통해 치료 항체의 투여 용량을 결정하거나 종양으로 전달되는 항체 농도에 비장이 영향을 준다는 사실을 보여줌으로써 테라노스틱스의 가능성을 제시했다.